Tijdens het ESMO-congres over gastro-intestinale kanker in 2022 werden tussentijdse gegevens van de fase III-studie RATIONALE-306 gerapporteerd. Deze studie evalueert de werkzaamheid en veiligheid van tislelizumab plus chemotherapie versus placebo plus chemotherapie bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (‘Esophageal squamous cell carcinoma’, ESCC) in de eerstelijnssetting.
ESCC is het predominante subtype van slokdarmkanker, goed voor ≥85% van alle gevallen wereldwijd. Op platina gebaseerde chemotherapie is de historische standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderd of gemetastaseerd ESCC. De mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) met deze strategie blijft echter slecht en is niet langer dan één jaar.
Recent werd aangetoond dat de toevoeging van anti-PD-1 antilichamen aan eerstelijns chemotherapie de OS verbetert bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd ESCC. Tot op heden zijn deze middelen in fase III-studies echter alleen bestudeerd in combinatie met cisplatine plus 5-FU.
Tislelizumab, een anti-PD-1 monoklonaal antilichaam, heeft een hoge affiniteit en specificiteit voor PD-1 en heeft eerder een overlevingsvoordeel aangetoond als tweedelijns monotherapie bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd ESS.
RATIONALE-306 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III-studie waaraan volwassen patiënten met niet-resectabel lokaal gevorderd of metastatisch ESCC deelnamen. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) om tislelizumab 200 mg (arm A) of placebo (arm B) eenmaal per drie weken intraveneus te ontvangen, beide in combinatie met door de onderzoeker gekozen chemotherapie (‘investigator-chosen chemotherapy’, ICC). Het ICC-regime kon bestaan uit platina (cisplatine of oxaliplatine) gecombineerd met een fluoropyrimidine (capecitabine of 5-FU) (optie A) of platina en paclitaxel (optie B).
Patiënten werden gevolgd tot ziekteprogressie, onverdraaglijke toxiciteit, of terugtrekking om andere redenen. Het primaire eindpunt was OS in de intent-to-treat (ITT) populatie. De secundaire eindpunten bestonden uit progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS), objectief responspercentage (‘objective respons rate’, ORR), OS in de PD-L1 score ≥10%-subgroep, en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Andere secundaire eindpunten waren duur van de respons (DoR) en veiligheid.
In totaal werden 649 patiënten geïncludeerd, waarvan 74,9% afkomstig was uit Azië en 25,1% uit niet-Aziatische landen (Europa, Oceanië en Noord-Amerika). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar arm A (tislelizumab+chemotherapie; n=326) en B (placebo+chemotherapie; n=323). Bij het afsluiten van de gegevens (februari 2022) was de mediane follow-up 16,3 en 9,8 maanden in respectievelijk arm A en B.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt door een statistisch significante verbetering in OS aan te tonen in arm A versus arm B (mediane OS: 17,2 versus 10,6 maanden; HR[95%-BI]: 0,66[0,54-0,80]; p<0,0001). Deze verbetering van de OS werd consistent waargenomen in alle voorgespecificeerde subgroepen, ongeacht het ICC-regime, de geografische regio en de PD-L1 expressiestatus. De OS verbeterde significant in arm A versus arm B in patiënten met een PD-L1 score ≥10, met een mediane OS van respectievelijk 16,6 en 10,0 maanden (HR[95%-BI]: 0,61[0,44-0,86]; p=0,0020). De OS was ook superieur in arm A versus arm B bij patiënten met een PD-L1 score <10% (16,7 versus 10,4 maanden; HR[95%-BI]: 0,72[0,55-0,94]). Arm A was ook geassocieerd met een significant betere PFS vergeleken met arm B met een mediane PFS van respectievelijk 7,3 en 5,6 maanden (HR[95%-BI]: 0,62[0,52-0,75]; p<0,0001).
Tumorresponsen kwamen vaker voor en waren duurzamer met tislelizumab plus chemotherapie. ORR-percentages waren 63,5 versus 42,4% in respectievelijk arm A en B (OR[95%-BI]: 2,38[1,73-3,27]; p<0,0001). Een complete respons werd waargenomen in 4,6 versus 2,5% van de gevallen, en een partiële respons in 58,8 versus 39,9%. De mediane DoR was 7,1 versus 5,7 maanden in respectievelijk de armen A en B. Het percentage patiënten met doorgaande respons was 19,3% en 9,5% op het moment van data cut-off.
Vergelijkbare proporties van patiënten in de armen A en B hadden ≥1 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (‘treatment-emergent adverse event’,TRAE; 96,6% versus 96,3%). TRAE’s van graad 3 of erger werden waargenomen bij 66,7% verus 64,5% van de patiënten, en TRAE’s die leidden tot overlijden bij 1,9% versus 1,2%. Ernstige TRAE’s traden op bij 28,7% versus 19,3%, en TRAE’s die leidden tot discontinuering traden op bij 31,8% versus 22,4% in arm A versus B. Er werden geen nieuwe bijwerkingen voor tislelizumab waargenomen.
Tislelizumab plus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling laat een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering zien in OS ten opzichte van placebo plus chemotherapie bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd ESCC, met een beheersbaar veiligheidsprofiel. De verbetering van de OS met tislelizumab plus chemotherapie ging gepaard met aanzienlijke verbeteringen in zowel PFS als ORR, en de responsen bleken ook duurzamer te zijn in vergelijking met placebo plus chemotherapie.
Deze resultaten van de RATIONALE-306 studie ondersteunen de toediening van tislelizumab plus chemotherapie als een standaard eerstelijnstherapie optie voor patiënten met gevorderd of gemetastaseerd ESCC.
Referentie
RATIONALE-306: Randomized, global, Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for locally advanced unresectable or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Presented at ESMO WCGI 2022; Abstract LBA-1.
Naar boven
