Hoewel er veel vooruitgang is geboekt in de behandeling van HER2-positieve (HER2+) gemetastaseerde borstkanker (‘metastatic breast cancer’, mBC) is er nog altijd behoefte aan betere behandelmogelijkheden. Tot op heden was trastuzumab deruxtan (T-DXd) onderzocht in de setting vanaf de derde lijn in de single-arm fase II-studie DESTINY-BREAST01. De robuuste resultaten van die studie leidden wereldwijd tot toelating. Naar aanleiding van die resultaten werd in de fase III-studie DESTINY-Breast03 T-DXd een-op-een vergeleken met trastuzumab emtansine (T-DM1) bij eerder behandelde HER2+ mBC-patiënten.
Studieopzet DESTINY-Breast03
In de DESTINY-Breast03-studie werden patiënten geïncludeerd met niet-reseceerbare of gemetastaseerde HER2+ borstkanker die eerder waren behandeld met trastuzumab en een taxaan. Patiënten met klinisch stabiele, behandelde hersenmetastasen werden niet uitgesloten van deelname aan de studie. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan elke 3 weken T-DXd 5,4 mg/kg (n=261) of T-DM1 3,6 mg/kg (n=263). Primair eindpunt van de studie was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) vastgesteld door een onafhankelijke centrale beoordelingscommissie (BICR).
Studieresultaten
De patiëntkenmerken van beide groepen bij aanvang van de studie waren goed in balans. De mediane leeftijd was circa 54 jaar en ruim 20% had hersenmetastasen. Circa 10% van de patiënten in beide armen was niet eerder behandeld voor mBC; ongeveer 60% was eerder behandeld met pertuzumab. Na een mediane follow-up van 16,2 maanden voor T-DXd en 15,3 maanden voor T-DM1, was de PFS significant in het voordeel van T-DXd (HR [95%-BI]: 0,28 [0,22-0,37]; p=7,8·10-22). Mediane PFS werd niet bereikt in de T-DXd-arm en was 6,8 maanden in de T-DM1-arm. Het 12-maands PFS-percentage was respectievelijk 75,8% en 34,1%. Een consistent voordeel werd gevonden in alle onderzochte subgroepen, waaronder die gestratificeerd op basis van hormoonreceptorstatus, eerdere behandeling met pertuzumab, viscerale metastasen, aantal voorgaande behandelingen en de aanwezigheid van hersenmetastasen. Het geschatte algehele overlevingspercentage na 12 maanden was 94,1% in de T-DXd-arm en 85,9% in de T-DM1-arm. De hazard ratio voor algehele overleving was 0,56 (95%-BI: 0,36-0,86; p=0,0072), waarmee de vooraf gespecificeerde grens voor statistische significantie (p<0,000265) werd overschreden. De meeste patiënten in de T-DXd-arm vertoonden een reductie in tumorgrootte met een bevestigd objectief responspercentage van 79,9% voor T-DXd en 34,2% voor T-DM1, met complete responsen bij respectievelijk 16,1% en 8,7%.
Ten tijde van analyse was de mediane behandelduur 14,3 maanden voor de patiënten in de T-DXd-arm en 6,9 maanden voor T-DM1. De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling die leidden tot het staken van de behandeling waren insterstitiële longziekte/pneumonitis (8,2%) voor T-DXd en trombocytopenie (2,7%) voor T-DM1. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot dosisreductie waren misselijkheid (6,2%) en neutropenie (3,5%) voor T-DXd en trombocytopenie (4,2%), verhoogd alanine aminotransferase (2,7%) en verhoogd aspartaataminotransferase (2,7%). Zowel het aantal bijwerkingen in totaal als de graad 3-bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal of hematologisch van aard. Er werd in de T-DXd-groep geen graad 4 of 5 interstitiële longziekte/pneumonitis gerapporteerd die werd toegeschreven aan de behandeling. Alle gerapporteerde gevallen van afname in linkerventrikelejectiefractie waren asymptomatisch en er werd bij niemand hartfalen geconstateerd.
Conclusie
In deze eerste gerandomiseerde fase III-studie bij borstkanker liet T-DXd een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien in PFS in vergelijking met T-DM1 bij patiënten met HER2+ mBC. Bovendien was de trend in algehele overleving ten tijde van de eerste interim-analyse zeer bemoedigend. Het bijwerkingenprofiel van T-DM1 en T-DXd was vergelijkbaar. Daarmee ondersteunen deze resultaten T-DXd als mogelijke optie voor standaardbehandeling in de tweede lijn bij patiënten met HER2+ mBC.
Referentie
Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): results of the randomized phase 3 DESTINY-Breast03 study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2021; abstract LBA1.
