Monotherapie met talazoparib is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met HER2-negatieve, gevorderde borstkanker die een kiembaanmutatie hebben in BRCA1 of BRCA2 en ten hoogste 3 eerdere lijnen van chemotherapie hebben gehad. Onlangs werd in een fase II-studie onderzocht of behandeling met talazoparib ook zinvol is bij somatische of kiembaanmutaties in andere DNA-herstelgenen.
Poly-ADP-ribose-polymerase(PARP)-enzymen spelen een rol bij het herstel van breuken in enkelstrengs-DNA. Remming van deze enzymen met behulp van PARP-remmers, zoals talazoparib, leidt tot DNA-schade en – uiteindelijk – celdood. Patiënten met HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die een BRCA1– of BRCA2-kiembaanmutatie hebben, kunnen behandeld worden met talazoparib als zij niet meer dan 3 eerdere lijnen van chemotherapie hebben gehad. Inmiddels is niet alleen van de BRCA-genen bekend dat ze gerelateerd zijn aan DNA-herstel. Het is echter niet geheel duidelijk of monotherapie met talazoparib ook tot positieve resultaten leidt bij patiënten met HER2-negatieve, gevorderde borstkanker en een niet-BRCA-mutatie in één van de DNA-herstelgenen.
De onderzoekers verrichtten de ‘Talazoparib Beyond BRCA’-trial, een fase II-studie waarin voorbehandelde patiënten met HER2-negatieve, gevorderde borstkanker (n=13) of een andere solide tumor (n=7) werden behandeld met talazoparib. Alleen patiënten met een somatische of kiembaanmutatie in een van de volgende DNA-herstelgenen kwamen in aanmerking voor deelname: PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, PTEN, MRE11, ATR, RAD50, RAD51C, RAD51D, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG en FANCL. Patiënten met een BRCA1– of BRCA2-mutatie werden uitgesloten van deelname. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten bij wie een complete of partiële respons (‘overall response rate’, ORR) optrad. Secundaire uitkomsten waren het percentage patiënten bij wie de behandeling met talazoparib resulteerde in een klinisch voordeel (‘clinical benefit rate’, CBR), progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en veiligheid. CBR was gedefinieerd als een complete respons, partiële respons of stabiele ziekte gedurende ≥6 maanden.
Monotherapie met talazoparib (mediane behandelduur: 23,8 weken) resulteerde bij geen van de patiënten in een complete respons. Bij 4 van de 13 patiënten met borstkanker trad een partiële respons op (ORR [95%-BI]: 31% [9-61]) en bij 3 andere patiënten met borstkanker was gedurende ≥6 maanden sprake van een stabiele ziekte (CBR [95%-BI]: 54% [21-81]). Bij geen van de patiënten met een andere solide tumor trad een partiële respons op (ORR [95%-BI]: 0% [0-41]), maar 2 van hen hadden wel gedurende ≥6 maanden een stabiele ziekte (CBR [95%-BI]: 29% [37-71]). Opmerkelijk was dat bij alle patiënten met een kiembaanmutatie in PALB2 – een gen dat communiceert met BRCA2 en in samenwerking met dit gen een rol speelt bij het herstel van DNA-schade – tumorregressie optrad. De mediane PFS bedroeg 5,5 maanden (95%-BI: 3,9-7,1) voor de gehele studiepopulatie en was langer bij patiënten met borstkanker dan bij patiënten met een andere solide tumor (5,6 vs. 2,6 maanden). Bij patiënten met een kiembaanmutatie in PALB2 was de mediane PFS zelfs 6,9 maanden (95%-BI: 4,4-9,4). Bij 30% van de patiënten trad een hematologische bijwerking van graad 3 op. Er werden geen hematologische bijwerkingen van graad 4 of 5 waargenomen. Bij 5 patiënten moest de dosis worden verlaagd vanwege hematologische toxiciteit. Misselijkheid (45%) en vermoeidheid (20%) waren de vaakst voorkomende niet-hematologische bijwerkingen.
Uit deze fase II-studie blijkt dat monotherapie met talazoparib bij circa 1 op de 3 patiënten met HER2-negatieve, gevorderde borstkanker en een somatische of kiembaanmutatie in een DNA-herstelgen anders dan BRCA1 of BRCA2, leidt tot een partiële respons, met een mediane PFS van 5,6 maanden. Deze positieve resultaten werden grotendeels veroorzaakt door patiënten met een kiembaanmutatie in PALB2. De toxiciteit van talazoparib was acceptabel en vergelijkbaar met bevindingen uit eerdere studies. Deze resultaten wijzen uit dat monotherapie met talazoparib mogelijk ook zinvol is bij patiënten met HER2-negatieve, gevorderde borstkanker en een niet-BRCA-mutatie in één van de DNA-herstelgenen.
Naar boven
