Positieve effecten adagrasib bij KRASG12C-gemuteerd colorectaal carcinoom

Adagrasib is een middel dat irreversibel bindt aan KRAS^G12C, waardoor het gefixeerd wordt in de inactieve vorm. Uit de fase I/II-KRYSTAL-1-studie blijkt nu dat adagrasib alleen of in combinatie met cetuximab leidt tot een goede antitumoractiviteit met een beheersbaar bijwerkingenprofiel bij zwaar voorbehandelde patiënten met KRAS^G12C-gemuteerd colorectaal carcinoom.KRAS^G12C-mutaties komen voor bij 3-4% van de colorectaal carcinomen (CRC). Ze gedragen zich als oncogene drivers en zijn een negatieve voorspeller van de werkzaamheid van cetuximab. Het KRAS-eiwit kent een actieve en een inactieve vorm afhankelijk van binding aan GTP of GDP en wordt gerecycled voor hersynthese met een halfwaardetijd van circa 24 uur. Adagrasib bindt irreversibel aan KRAS^G12C, waarmee het in de inactieve GDP-gebonden staat wordt gehouden, en heeft een lange halfwaardetijd. De combinatie van adagrasib met cetuximab, een EGFR-remmer, versterkt mogelijk de remming van KRAS-afhankelijke signalen of voorkomt compensatiemechanismen, waardoor betere klinische uitkomsten mogelijk zijn.

Studieopzet KRYSTAL-1

KRYSTAL-1 is en multicohort fase I/II-studie die adagrasib onderzoekt bij patiënten met KRAS^G12C-gemuteerde gevorderde solide tumoren. Alle patiënten hadden niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte zonder resterende curatieve behandelmogelijkheid. In het cohort met CRC-patiënten kregen patiënten adagrasib 600 mg tweemaal daags als monotherapie (n=2 in fase I/Ib en n=44 in fase II) of adagrasib 600 mg tweemaal daags plus cetuximab 400 mg/m² (n=32) gevolgd door 250 mg/m² eens per week of 500 mg/m² elke 2 weken (fase Ib).

Adagrasib monotherapie

Ten tijde van analyse (data cut-off: 25 mei 2021) hadden 46 patiënten met CRC adagrasib monotherapie ontvangen met een mediane follow-up van 8,9 maanden. Mediaan hadden de patiënten een leeftijd van 58 jaar, 3 voorgaande behandelingen met systemische antikankerbehandelingen, en 50% van hen was vrouw. Van de 45 patiënten die klinisch evalueerbaar waren voor klinische activiteit, was sprake van een respons bij 10 (22%, inclusief 1 onbevestigde partiële response nog in de studie. Stabiele ziekte werd gezien bij 29 patiënten (64%), waardoor het percentage ziektecontrole (percentage respons + stabiele ziekte) uitkwam op 87%. In een verkennende analyse kwam geen verband naar voren tussen de moleculaire status en klinische respons. De tijd tot respons was mediaan 1,4 maanden en de mediane responsduur was vervolgens 4,2 maanden. Ten tijde van data-analyse kreeg 40% van de patiënten nog de behandeling. Mediane progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) was 5,6 maanden met een 6-maands PFS-percentage van 42%. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van elke graad kwamen voor bij 91% van de patiënten. Bij 30% werd een graad 3/4-bijwerking gerapporteerd. Graad 5-bijwerkingen kwamen niet voor en geen van de bijwerkingen leidde tot het staken van de behandeling. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren diarree (63%), misselijkheid (57%) en vermoeidheid (46%).

Adagrasib plus cetuximab

Op 9 juli 2021 waren 32 patiënten met CRC behandeld met adagrasib plus cetuximab, met een mediane follow-up van 7 maanden. Mediaan hadden deze patiënten een leeftijd van 60 jaar, eveneens 3 voorgaande behandelingen met systemische antikankerbehandelingen, en 53% van hen was vrouw. Van de 28 patiënten die klinisch evalueerbaar waren, vertoonden 12 een respons (43%, inclusief 2 onbevestigde partiële responsen nog in de studie). Stabiele ziekte werd gerapporteerd bij de overige 16 patiënten, waardoor sprake was van een percentage ziektecontrole van 100%. Mediaan duurde het 1,3 maanden tot de respons en ten tijde van analyse was 71% van de patiënten nog in behandeling. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van elke graad kwamen voor bij alle patiënten. Bij 16% van de patiënten betrof het graad 3/4-bijwerkingen. Er werden geen graad 5-bijwerkingen gerapporteerd. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren misselijkheid (63%), diarree (56%) en braken (50%).

Conclusie

Adagrasib monotherapie vertoonde goede klinische activiteit en een hoog percentage ziektecontrole bij zwaar voorbehandelde patiënten met CRC met een KRAS^G12C-mutatie. Daarnaast liet de combinatie van adagrasib en cetuximab klinische activiteit zien bij deze patiëntpopulatie. Adagrasib heeft een beheersbaar bijwerkingenprofiel, zowel als monotherapie als in combinatie met cetuximab. Momenteel worden adagrasib en cetuximab onderzocht in de tweedelijnssetting in de KRYSTAL-10 fase III-studie bij patiënten met KRAS^G12C-gemuteerde gemetastaseerd CRC.

Referentie

Weiss J, Yaeger R, Johnson ML, et al. KRYSTAL-1: Adagrasib (MRTX849) as Monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. Gepresenteerd tijdens ESMO 2021; abstract LBA6.