KEYNOTE-826
KEYNOTE-826 is een dubbelblinde fase III-studie, waarin patiënten met gemetastaseerd, recidiverend of refractair cervixcarcinoom gerandomiseerd (1:1) werden toegewezen aan behandeling met 200 mg pembrolizumab of placebo (elke 3 weken tot maximaal 35 cycli) plus platinumbevattende chemotherapie en naar inzicht van de behandelaar bevacizumab. De twee primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en algehele overleving (‘overall survival’, OS). Deze werden bepaald in de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie, bij patiënten met een PD-L1 gecombineerde positieve score van 1 of meer (PD-L1 CPS ≥1) en bij patiënten met een PD-L1 gecombineerde positieve score van 10 of meer (PD-L1 CPS ≥10).
Resultaten
Patiënt- en ziektekenmerken van de twee groepen bij aanvang van de studie waren vergelijkbaar. In beide groepen kreeg ruim 60% van de patiënten bevacizumab. Van alle patiënten had 72% plaveiselcelcarcinoom en 20% had niet eerder behandelde gemetastaseerde ziekte op het moment van inclusie. Van de 617 patiënten in de ITT-populatie was de mediane PFS 10,4 maanden in de pembrolizumabgroep en 8,2 maanden in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,65 [0,53-0,79]; p<0,001). Voor de 548 patiënten met een PD-L1 CPS ≥1 was de mediane PFS respectievelijk 10,4 en 8,2 maanden (HR [95%-BI]: 0,62 [0,50-0,77]; p<0,001). Voor de 316 patiënten met PD-L1 CPS ≥10 ten slotte, was de mediane PFS 10,4 maanden met pembrolizumab en 8,1 maanden zonder pembrolizumab (HR [95%-BI]: 0,58 [0,44-0,77]; p<0,001).
Daarnaast was het percentage patiënten dat na 12 maanden nog in leven was hoger met pembrolizumab in alle populaties. Het OS-percentage voor PD-L1 CPS ≥1 na 24 maanden was 53% bij de patiënten behandeld met toegevoegd pembrolizumab vergeleken met 42% in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,64 [0,50-0,81]; p<0,001). Voor de ITT-populatie en PD-L1 CPS ≥10 waren deze percentages respectievelijk 50% en 40% (HR [95%-BI]: 0,67 [0,54-0,84]; p<0,001) en 54% en 45% (HR [95%-BI]: 0,61 [0,44-0,84]; p=0,001). De mediane OS werd niet bereikt in de PD-L1-geselecteerde subgroepen. In de ITT-populatie was de mediane OS 24,4 maanden met pembrolizumab en tussen de 16,3 en 16,5 maanden met placebo. Het voordeel van het toevoegen van pembrolizumab was consistent bij alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief de subgroepen met en zonder bevacizumab.
Het percentage patiënten met een bevestigde respons, vastgesteld door de onderzoeker, was hoger in de groep met pembrolizumab dan met placebo. Voor de ITT-populatie was dit 66% versus 51%, voor PD-L1 CPS ≥1 was dit 68% versus 50%, en voor PD-L1 CPS ≥10 ten slotte 70% versus 49%. Er werden meer complete responsen gerapporteerd in de pembrolizumabgroep. Bovendien was in vergelijking met placebo de responsduur langer met toevoeging van de PD-1-remmer voor zowel de ITT-populatie (respectievelijk 18,0 versus 10,4 maanden) als voor de patiënten met PD-L1 CPS ≥1 (18,0 versus 10,4 maanden) en PD-L1 CPS ≥10 (21,1 versus 9,4 maanden). De mediane behandelduur in de pembrolizumabgroep was 10,0 maanden en in de placebogroep 7,7 maanden.
Graad 3 tot 5-bijwerkingen kwamen voor bij 82% van de patiënten in de pembrolizumabgroep en 75% in de placeboarm. De meest voorkomende graad 3 tot 5-bijwerkingen waren anemie (pembrolizumab 30%, placebo 27%) en neutropenie (12 en 10%, respectievelijk). Mogelijk immuun-gemedieerde bijwerkingen kwamen voor bij 34% van de patiënten in de pembrolizumab-groep en bij 15% van de patiënten behandeld met placebo. Dit betrof een graad 3/5-bijwerking bij respectievelijk 11% en 3%. De ‘time to deterioration’ (TTD) in de EQ-5D-5L VAS-score, ofwel de tijd tot de eerste afname van 5 punten ten opzichte van de uitgangswaarden, was langer met pembrolizumab dan met placebo. Het geschatte percentage patiënten zonder 5-puntsafname na 12 maanden op deze kwaliteit van leven-schaal was 58% voor pembrolizumab en 45% voor placebo (HR [95%-BI]: 0,75 [0,58-0,97]).
Conclusie
De toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie met of zonder bevacizumab zorgt voor een statistisch significante en klinisch relevante verbetering in OS en PFS bij vrouwen met gemetastaseerd, recidiverend of refractair cervixcarcinoom. Het bijwerkingenprofiel van deze behandelcombinatie was beheersbaar. Om die reden is pembrolizumab plus chemotherapie met of zonder bevacizumab een mogelijk nieuwe behandeloptie voor vrouwen met persisterende, recidief of gemetastaseerde baarmoederhalskanker.
Referentie
Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: randomized, double-blind, phase 3 KEYNOTE-826 study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2021; abstract LBA2_PR.
