Resultaten van de gerandomiseerde fase III PARADIGM studie tonen aan dat panitumumab plus FOLFOX een betere algehele overleving (overall survival, OS) laat zien, naast een hogere objectieve responspercentage (objective response rate, ORR), en een grotere kans op een curatieve resectie, vergeleken met bevacizumab plus FOLFOX in patiënten met linkszijdig RAS wildtype gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC). Derhalve zou panitumumab in combinatie met FOLFOX de voorkeur verdienen boven bevacizumab als doelgerichte therapie in deze setting.
Bij patiënten met RAS wildtype mCRC levert toevoeging van een anti-EGFR of anti-VEGF antilichaam aan chemotherapie een verbetering van de mediane OS op tot ongeveer 30 maanden. Derhalve worden de VEGF-remmer bevacizumab en de EGFR-remmers panitumumab en cetuximab alle aanbevolen voor gebruik als eerstelijnsbehandeling in combinatie met doublet chemotherapie. Tot dusverre is er echter een gebrek aan overtuigende data die het verschil tussen de doelgerichte therapieën duidelijk maken. Dit is vooral relevant in de context van tumorzijdigheid, een ziektekenmerk dat van grote invloed kan zijn op de respons op de behandeling. Genoom- en fenotypegerelateerde kenmerken die in verband worden gebracht met een intrinsieke weerstand tegen anti-EGFR middelen (bijvoorbeeld RAS– of BRAF-mutaties, wijzigingen in de MAPK- en PI3K/PTEN/AKT signaleringsroutes, etc.) komen veel vaker voor bij rechtszijdige tumoren. In overeenstemming met deze bevindingen is in verschillende retrospectieve analyses geopperd dat anti-EGFR-therapie superieur is aan VEGF-therapie als eerstelijnsbehandeling van linkszijdige mCRC-patiënten met wildtype RAS. Toch blijft bevacizumab nog steeds veel ingezet worden bij deze populatie, vanwege het gebrek aan prospectieve data. Het is om die reden dat de prospectieve gerandomiseerde fase III PARADIGM studie is opgezet.
In de PARADIGM-studie werden 823 patiënten met niet-reseceerbaar RAS-wildtype mCRC, die niet eerder chemotherapie ontvingen gerandomiseerd ofwel met panitumumab of met bevacizumab behandeld, beide in combinatie met mFOLFOX6. Voornaamste studieuitkomst was OS, hiërarchisch getest in patiënten met linkszijdige tumoren, gevolgd door patiënten in de algehele populatie. De voornaamste nevenuitkomsten van de PARADIGM-studie waren onder meer PFS, IRR en het curatieve resectiepercentage (R0). De mediane opvolging voor de gepresenteerde analyse was 61 maanden.
In grote lijnen waren patiënt- en ziektekenmerken vergelijkbaar in het totale studiecohort en de linkszijdige populatie. In die laatste groep was ongeveer 56% van de patiënten tussen de 65 en 80 jaar oud, daarnaast had 80% een ECOG performance status van 0, en de helft van de patiënten had 2 of meer uitzaaiingen. Zoals verwacht was de meest voorkomende locatie van de metastasen de lever (~70%). In het linkszijdige cohort werd panitumumab + mFOLFOX6 geassocieerd met een significant voordeel in OS vergeleken met bevacizumab + mFOLFOX6, met een mediane overleving van respectievelijk 37,9 en 34,3 maanden. (HR[95%BI]: 0,82[0,68-0,99]; p= 0,031). Na 60 maanden vertaalde dat verschil zich in een absoluut OS-voordeel van 11% ten faveure van het pantitumumab + mFOLFOX6 regiem (32% tegen 21%).
In de patiëntengroep als geheel waren de resultaten voor panitumumab ook significant beter dan voor bevacizumab wat OS betreft, met een mediane OS van respectievelijk 36,2 en 31,3 maanden (HR[95%BI]: 0,84[0,72-0,98]; p= 0,030). Dit verschil blijkt echter vooral veroorzaakt te worden door de linkszijdige populatie, want bij patiënten met rechtszijdige tumoren werd geen verbetering in OS waargenomen (mediane OS: 20,2 tegen 23,2 maanden; HR[95%BI]: 1,09[0,79 – 1,51]).
Wat PFS betreft was er geen verschil tussen beide behandelarmen. Daarentegen induceerde de combinatie panitumumab + mFOLFOX6 wel een hogere ORR dan bevacizumab, zowel in het linkszijdige cohort (80.2% tegen 68.6%) als in de totale studiepopulatie (74.9% tegen 67.3%). Tot slot werd het panitumumab-regiem ook geassocieerd met een hoger R0-percentage vergeleken met het bevacizumab-regiem (18,3% tegen 11,6% in patiënten met linkszijdig mCRC en 1,.5% tegen 10,9% in de totale studiepopulatie).
Op gebied van bijwerkingen werden geen onverwachte ontwikkelingen vastgesteld. Zoals verwacht was er meer huid- nagel- en slijmvliestoxiciteit (zoals dermatitis, stomatitis, nagelriemontstekingen en droge huid) bij het panitumumab-regiem dan bij bevacizumab.
Op basis van de resultaten van de PARADIGM-studie zou panitumumab de voorkeur boven bevacizumab moeten krijgen als doelgerichte therapie in combinatie met FOLFOX als eerstelijnsbehandeling van patiënten met linkszijdig RAS wildtype mCRC. In deze setting zorgde panitumumab voor een 3,6 maanden langere OS dan bij de VEGF-remmer, wat de langste mediane OS ooit opleverde die werd waargenomen in een prospectieve fase III-studie naar eerstelijnsbehandelingen voor mCRC.
Referentie
Yoshino T, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. Gepresenteerd op ASCO 2022; Abstract LBA1.
Naar boven
