SLECHTERE BEHANDELUITKOMSTEN VOOR PATIËNTEN MET mCRPC EN HRR-MUTATIES

Gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker (‘metastatic castration-resistant prostate cancer’, mCRPC) is een genetisch heterogene aandoening. Ongeveer een kwart van de patiënten heeft een mutatie in één van de DNA-herstelgenen, waarvan een deel betrokken is bij homologe recombinatie (‘homologous recombination repair’, HRR). HRR is een belangrijk mechanisme om dubbelstrengsbreuken in DNA te herstellen.² Maar wat zijn de consequenties van mutaties in HRR-gerelateerde genen?

GROTE GEVOLGEN

Mutaties in HHR-gerelateerde genen zijn in verband gebracht met een agressief klinisch beloop en een slechtere overleving bij patiënten met prostaatkanker.^3–6 Mede om die reden is het van belang om de moleculaire biologie van de tumor tijdig in kaart te brengen. Dr. Niven Mehra, internist-oncoloog in het Radboudumc, licht toe: “Bij patiënten met mCRPC zijn mutaties in HRR-gerelateerde genen niet alleen van prognostische waarde, maar ze bieden ook mogelijkheden voor doelgerichte behandeling. Daarnaast kunnen specifiek de kiembaanmutaties een grote impact hebben op zowel patiënten als hun familie, aangezien deze mutaties gepaard gaan met een erfelijke aanleg voor prostaatkanker en andere vormen van kanker. Ook hebben patiënten met bepaalde somatische of kiembaanmutaties in HRR-gerelateerde genen beduidend slechtere behandeluitkomsten dan patiënten zonder deze DNA-afwijkingen, zo blijkt uit de CAPTURE-studie.”

CAPTURE-STUDIE

Onlangs werden tijdens ASCO 2023 de resultaten gepresenteerd voor cohort 1 van de CAPTURE-studie. Hierin werden de uitkomsten van standaardeerstelijnsbehandelingen onderzocht bij patiënten met mCRPC, uitgesplitst voor een groep met een BRCA-mutatie, een groep zonder BRCA-mutatie en een groep met een mutatie in een HRR-gerelateerd gen anders dan BRCA (non-BRCA HRR-mutatie).

Cohort 1 bestond uit patiënten met mCRPC die hadden deelgenomen aan de prospectieve observationele studies PROREPAIR-B, PROSENZA, PROSTAC of PROSABI. Met behulp van ‘next-generation sequencing’ werd bij hen gekeken naar somatische mutaties en kiembaanmutaties in een panel van HRR-gerelateerde genen (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2, RAD51B en RAD54L). De onderzoekers waren geïnteresseerd in de radiologische progressievrije overleving (‘radiographic progression-free survival’, rPFS), progressievrije overleving 2 (‘progression free survival 2’, PFS2) en algehele overleving (‘overall survival’, OS). PFS2 werd gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en ziekteprogressie tijdens tweedelijnsbehandeling.

Mehra: “DNA-onderzoek werd uitgevoerd bij 729 patiënten, van wie er 96 een BRCA-mutatie en 127 een non-BRCA HRR-mutatie. Patiënten werden behandeld met een nieuw hormonaal middel (60,4%) of een taxaan (39,6%) als eerstelijnstherapie, waaronder docetaxel, cabazitaxel, abirateron en enzalutamide. Meer dan 80% van de patiënten kreeg tweedelijnstherapie na ziekteprogressie. Patiënten met een BRCA-mutatie hadden een significant slechtere rPFS (mediaan: 7,0 vs. 10,6 maanden; HR: 1,7), PFS2 (mediaan: 12,7 vs. 17,9 maanden; HR: 1,9) en OS (mediaan: 18,1 vs. 27,7 maanden; HR: 2,0), vergeleken met patiënten zonder een dergelijke mutatie. Dat zijn echt klinisch relevante verschillen. Patiënten met een non-BRCA HRR-mutatie hadden weliswaar iets betere uitkomsten dan patiënten met een BRCA-mutatie, maar nog steeds slechtere uitkomsten ten opzichte van patiënten zonder mutatie in een HRR-gerelateerd gen.”

Dr. Niven Mehra Internist-oncoloog in het Radboudumc

VROEGTIJDIGE DNA-SCREENING

Voor Mehra kwamen de resultaten van de CAPTURE-studie niet als een verrassing. “Uit fase III-studies als PROfound, PROpel, TALAPRO-2 en MAGNITUDE was al bekend dat patiënten met een mutatie in een HRR-gerelateerd gen een slechtere prognose hebben dan patiënten zonder zo’n mutatie.^7–11 Ook verbaast het me niet dat patiënten met de slechtste overleving een BRCA-mutatie hebben. Dat is een reden dat ik er in de dagelijkse praktijk naar streef om patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker vroegtijdig te screenen op deze en aanverwante mutaties.”

Wel is Mehra geschrokken van het feit dat patiënten met een mutatie in een HRR-gerelateerd gen slechtere uitkomsten hadden voor alle standaardeerstelijnsbehandelingen. “Eerder werd gesuggereerd dat je een patiënt met mCRPC en een BRCA-mutatie in de eerste lijn prima kunt behandelen met bijvoorbeeld een taxaan en pas later met een PARP-remmer. Daarover had ik al mijn twijfels, maar die werden bevestigd door de resultaten van de CAPTURE- en de TRITON-3-studie. Je wilt immers de meeste effectieve behandeling geven in een zo vroeg mogelijk stadium. Als je weet dat een patiënt een BRCA-mutatie heeft en dat deze mutatie gepaard gaat met een slechte prognose, dan moet je niet met doelgerichte behandeling wachten tot de derde of vierde lijn. Tegen die tijd is de helft van de patiënten al overleden.”

DOELGERICHTE BEHANDELING

Binnen het indicatiegebied prostaatcarcinoom zijn doelgerichte behandelingen, zoals olaparib, niraparib en talazoparib, in opkomst. Monotherapie met de PARP-remmer olaparib wordt al sinds 2020 vergoed voor patiënten met mCRPC en een BRCA-mutatie in tumorweefsel of de kiembaan bij wie ziekteprogressie is opgetreden na eerdere behandeling met een nieuw hormonaal middel. Daarnaast heeft het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) de combinatie van zowel olaparib als niraparib met abirateron en predniso( lo)n goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met mCRPC bij wie chemotherapie niet klinisch geïndiceerd is.^12,13 De commissie BOM heeft zich echter nog niet uitgesproken over deze indicatie. De combinatiebehandeling met talazoparib en enzalutamide is onderzocht in een fase III-studie, maar het EMA heeft zich hierover nog niet uitgesproken.¹⁰

“Op basis van de resultaten van de PROpel-studie zal de commissie BOM met een positief advies komen voor de combinatiebehandeling met olaparib en abirateron”, verwacht Mehra. “Overigens wijzen subgroepanalysen op genniveau erop dat niet alleen patiënten met een BRCA-mutatie baat hebben bij PARP-remming, maar ook patiënten met een non-BRCA HRR-mutatie. Daarom denk ik dat olaparib in combinatie met abirateron en predniso(lo)n vergoed zal worden voor alle patiënten met mCRPC die een mutatie hebben in een HRR-gerelateerd gen. Ook ben ik van mening dat deze combinatiebehandeling de standaardeerstelijnsbehandeling zou moeten worden voor patiënten met een mutatie in een HRR-gerelateerd gen die voorbehandeld zijn met ‘upfront’ docetaxel of alleen androgeendeprivatietherapie.”

CONCLUSIE

Binnen het indicatiegebied prostaatcarcinoom komt steeds meer aandacht voor tumorbiologie en doelgerichte behandelingen. Zo blijkt uit de CAPTURE-studie dat patiënten met mCRPC en een BRCA-mutatie of een mutatie in een ander HRR-gerelateerd gen slechtere uitkomsten hebben voor alle standaardeerstelijnsbehandelingen, waaronder docetaxel, cabazitaxel, abirateron en enzalutamide, dan patiënten zonder een dergelijke mutatie. Dit onderstreept volgens dr. Mehra het belang van vroegtijdige DNA-screening bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker. Om ervoor te zorgen dat deze patiënten de meeste effectieve behandeling krijgen in een zo vroeg mogelijk stadium is dr. Mehra van mening dat doelgerichte behandeling met een PARP-remmer – al dan niet in combinatie met een nieuw hormonaal middel – niet uitgesteld moet worden tot een latere behandellijn.

 

Referenties

1. Olmos D, et al. J Clin Oncol 2023;41:5003.
2. Robinson D, et al. Cell 2015;161:1215–28.
3. Kote-Jarai Z, et al. Br J Cancer 2011;105:1230–4.
4. Gallagher DJ, et al. Clin Cancer Res 2010;16:2115–21.
5. Castro E, et al. J Clin Oncol 2013;31:1748–57.
6. Leongamornlert D, et al. Br J Cancer 2014;110:1663–72.
7. De Bono J, et al. N Engl J Med 2020;382:2091–102.
8. Hussain M, et al. Engl J Med 2020;383:2345–57.
9. Saad F, et al. Lancet Oncol 2023;24:1094–108.
10. Agarwal N, et al. Lancet 2023;402:291–303.
11. Chi KN, et al. J Clin Oncol 2023;41:3339–51.
12. Lynparza. Bijlage I. Samenvatting van de productkenmerken. Beschikbaar via:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lynparza-epar-product-information_en.pdf .
13. Akeega. Bijlage I. Samenvatting van de productkenmerken. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/akeega-epar-product-information_nl.pdf.