Een recent succesverhaal op het gebied van de Nederlandse medische oncologie is dat van de DRUP-studie. DRUP staat voor ‘Drug Rediscovery Protocol’, en is een ingenieuze manier om patiënten met kanker voor wie geen reguliere behandelingsopties meer beschikbaar zijn, toch nog een nieuwe behandeling aan te bieden, en al doende aan belangrijke data te komen. Eerder dit najaar werden de eerste resultaten in Nature gepubliceerd, en gepresenteerd op het ESMO-congres in Barcelona. Prof. dr. Henk Verheul is, naast prof. dr. Emile Voest en prof. dr. Hans Gelderblom, hoofdonderzoeker van de DRUP-studie, die inmiddels in 37 Nederlandse ziekenhuizen loopt. Tijdens het SONCOS-symposium in Utrecht presenteerde Verheul de laatste data.
“Voor veel patiënten is geen behandeling meer mogelijk als de standaardbehandelingen afgerond zijn. Toch zijn er veel aanwijzingen dat bepaalde ‘targeted agents’ sommige patiënten mogelijk wel baat kunnen geven. Dat is de basis van de DRUP-studie, waarin we sinds 2016 patiënten behandelen op basis van hun tumor-DNA-profiel met doelgerichte middelen die al FDA-en/of EMA-goedgekeurd zijn, echter niet geregistreerd voor het tumortype van de patiënt. We kunnen deze middelen op deze wijze in studieverband testen, en zo de kennis over de werking van die middelen bij verschillende tumortypes verbeteren. We wisten al dat off-label gebruik van bepaalde medicijnen patiënten kon helpen, maar nu we dit binnen de DRUP-studie doen wordt de data die dit off-label gebruik oplevert op een gestructureerde manier verzameld en gedeeld met andere professionals wereldwijd. Daarom hebben we ook geprobeerd om zo veel mogelijk ziekenhuizen in Nederland bij de studie te betrekken.”
Sleutelrol
Verheul geeft aan dat alles staat of valt bij het vaststellen van de biologische karakteristieken van de tumor. Veelal is dat in de DRUP-studie gebeurd door het bestuderen van genetische afwijkingen in de tumor. Hierin hebben het CPCT (‘Center for Personalized Cancer Treatment’) en de Hartwig Medical Foundation een belangrijke rol gespeeld. Zij hebben het voor veel patiënten mogelijk gemaakt om de genetische analyse op het tumormateriaal van de patiënt te verrichten en stelden vast dat bij patiënten in de tumor aanwijzingen te vinden zijn die suggereren dat een ‘targeted agent’ effectief kan zijn. “Bij 31% van de patiënten die getest zijn is een dergelijk middel beschikbaar, voor 18% betreft dat een geregistreerde indicatie en bij tenminste 13% zou dit buiten het indicatiegebied vallen. En dan zijn er mogelijk nog andere medicijnen waar patiënten baat bij zouden kunnen hebben, alleen is daar minder bewijs voor te vinden in de literatuur.”
“DRUP is een hele grote logistieke uitdaging”
“Bij een patiënt met vergevorderde kanker, die geen optie meer heeft voor een standaardbehandeling kan ofwel een genetisch afwijking aanwezig zijn, of er is een ander kenmerk in de tumor gediagnosticeerd in het pathologisch lab, waardoor die patiënt mogelijk in aanmerking komt voor een ‘targeted agent’. Een patiënt bij wie een dergelijk kenmerk is aangetoond, kan aangemeld worden bij het studieteam, dat beoordeelt of een behandeling tegen dat ‘target’ mogelijk zin heeft. Vervolgens ondergaat de patiënt nog een extra biopt om te bevestigen dat de genetische afwijking inderdaad aanwezig is; ondertussen start de patiënt al met de behandeling.”
“We verdelen de patiënten vervolgens in cohorten, ieder cohort bevat patiënten die allen hetzelfde tumortype hebben, met dezelfde genetische afwijking, en die met hetzelfde medicijn behandeld worden. Je kunt je voorstellen dat je met die drie aspecten heel veel cohorten krijgt: momenteel zijn er al meer dan 100 cohorten in de studie opgenomen. De analyse naar het succes van een cohort verloopt in 2 stappen. In het eerste stadium wordt een groep van 8 patiënten behandeld, en als er na 16 weken minstens een van de 8 een complete of partiële respons vertoont of stabiele ziekte heeft, dan wordt het cohort uitgebreid tot 24 patiënten (stadium 2). Wanneer ten minste 5 van die 24 patiënten een voordeel laten zien dan geldt dat cohort als succesvol.”
Niet alle pogingen liepen uit op succes: sommige cohorten overleefden het eerste stadium niet, andere kwamen niet voorbij de grotere test met 24 proefpersonen. “Toch zijn er tot dusver meer dan 1.100 patiënten aangemeld, waarvan 505 patiënten gestart zijn met een gerichte behandeling in 37 ziekenhuizen, verdeeld over meer dan 100 cohorten, met meer dan 20 verschillende geneesmiddelen. Dat is een hele grote logistieke uitdaging. Het eerste afgeronde cohort betrof nivolumab, waarvan er al verschillende aanwijzingen waren in de literatuur dat dit effectief zou zijn voor patiënten met een tumor waarin microsatelliet instabiliteit (een defect in het herstellen van genetische fouten bij de celdeling) was vastgesteld. In dit cohort zagen we dat 63% van de patiënten voordeel had bij de behandeling met nivolumab, en dat sommige patiënten zelfs na 2 jaar nog baat hadden.
Gezien het succes van deze behandeling is net een expansiecohort (stadium 3) van start gegaan, waarin het gunstige effect bij de eerste 24 patiënten wordt gevalideerd in een nieuw cohort van 130 patiënten.
DRUP staat voor ‘Drug Rediscovery Protocol’
De gedachte achter de DRUP-studie is dat iedere tumor biologisch unieke kenmerken vertoont, en dat de uitkomst van een behandeling van patiënt tot patiënt kan verschillen, afhankelijk van bepaalde DNA-afwijkingen. Binnen de DRUP-studie kunnen patiënten met kanker voor wie geen reguliere behandeling meer beschikbaar is met een specifiek moleculair tumorprofiel toch geneesmiddelen toegediend krijgen die al voor andere vormen van kanker geregistreerd zijn. De studie levert nieuwe data op, die niet op de gebruikelijke wijze verkregen kan worden: de aantallen patiënten zijn veel te klein om tot een standaard (fase 2 of 3) studie-opzet te kunnen komen. Dankzij DRUP kunnen deze patiënten echter toch een mogelijk effectieve behandeling krijgen.
Het eerste complete cohort in de DRUP-studie bestond uit 24 patiënten met verschillende tumortypes, bij wie microsatelliet instabiliteit (MSI) aangetoond was en die behandeld werden met het immuuntherapiemiddel nivolumab, dat vooral bekend is als behandeling van melanoom. Het bleek dat in dit cohort nivolumab effectief was bij twee derde van de patiënten, ongeacht het type kanker.
Volgens de huidige regels rond vergoedingen zou nivolumab voor deze groep patiënten echter niet vergoed mogen worden omdat het off-label gebruik betreft. Om die impasse te doorbreken hebben oncologen, fabrikanten, verzekeraars en Zorginstituut Nederland de handen ineen geslagen en een manier bedacht om nivolumab toch voor een grotere groep patiënten met MSI-tumoren beschikbaar te maken en de resultaten van de studie te valideren.
In een nieuw expansiecohort, het zogenaamde derde stadium, wordt tijdens de eerste 16 weken van de behandeling beoordeeld of het middel veilig en effectief is voor de patiënt. Gedurende die periode betaalt de fabrikant de kosten van het geneesmiddel. Mocht na die 16 weken blijken dat de patiënt inderdaad baat heeft bij de behandeling, dan vergoedt de zorgverzekeraar de verdere behandeling.
Deze werkwijze maakt het mogelijk om zonder grootschalige studiefase een bestaand middel toch beschikbaar te stellen voor een nieuwe indicatie, mits het DNA-profiel van de tumor doet vermoeden dat het middel effectief zal zijn. Doordat binnen de DRUP-studie alle informatie, zoals behandeluitkomsten en DNA-profiel, systematisch verzameld wordt, bouwen onderzoekers en ziekenhuizen een schat aan data en bewijskracht op. Zo kunnen patiënten met kanker een doelgerichte behandeling of immunotherapie krijgen op basis van hun tumor-DNA, ongeacht de locatie van hun tumor.
De DRUP-studie wordt financieel ondersteund door
KWF Kankerbestrijding en BarcodeforLife.
