‘Personalized cancer treatment’ is al jaren de mantra binnen de oncologie. Idealiter betekent dat niet alleen de juiste behandeling op het juiste moment bij de juiste patiënt, maar – in geval van farmacotherapie – ook de juiste dosis van het medicijn. Tijdens de (virtuele) Oncologiedagen 2020 (12 en 13 november) gingen ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog dr. Nielka van Erp (Radboudumc, Nijmegen) en internist-oncoloog, klinisch farmacoloog dr. Neeltje Steeghs (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), in op de basisprincipes en de praktische toepassing tot nu toe.

Het is met medicijnen als met een broek of jas; al is die nog zo mooi, als de maat niet klopt heb je er weinig plezier van. “Het beoogde klinisch effect van een medicijn is in hoge mate afhankelijk van de concentratie ervan in het bloed”, legt Van Erp uit. Datzelfde geldt voor de mate van toxiciteit die het medicijn veroorzaakt. “Idealiter geef je de patiënt daarom precies die hoeveelheid medicijn die tot veel van het beoogde effect leidt en nog maar weinig toxiciteit. Het probleem is echter dat eenzelfde dosis van een medicijn bij verschillende patiënten tot zeer verschillende bloedconcentraties kan leiden en daardoor tot grote verschillen in beoogd klinisch effect en toxiciteit.” Factoren die daarbij een rol spelen zijn onder andere individuele verschillen in de mate van opname van het medicijn vanuit de maag en/of darmen in het bloed, de verdeling van het medicijn door het lichaam, de snelheid waarmee enzymen het medicijn in de lever afbreken en/of waarmee de nieren het medicijn klaren, maar ook factoren als voeding, rookgedrag en comedicatie. “Hierdoor leidt eenzelfde dosis bij sommige patiënten tot weinig klinisch effect en weinig toxiciteit, bij andere tot een goed klinische effect en aanvaardbare toxiciteit en bij weer andere patiënten tot een goed klinisch effect maar te veel toxiciteit om de behandeling te kunnen continueren.”

Op basis van die kennis is het mogelijk bij patiënten de bloedconcentratie zodanig te manipuleren dat de verhouding tussen beoogd klinisch effect en toxiciteit zo gunstig mogelijk komt te liggen. Zo neemt bij sommige medicijnen de bloedconcentratie van het medicijn toe door de inname ervan te combineren met bepaalde voeding, laat Van Erp zien. Inname van 600 mg pazopanib met voedsel leidt bijvoorbeeld tot eenzelfde bloedconcentratie als 800 mg nuchter ingenomen pazopanib.1 En het negatieve effect van protonpompremmers op de opname van sommige medicijnen in de maag is op te heffen door het medicijn in te nemen met cola (pH ~ 2,7).2 Ook blijkt voor sommige medicijnen de registratiedosis zo hoog dat deze een stuk lager kan zonder verlies aan klinisch effect maar met minder toxiciteit.3-5 De bloedconcentratie van een medicijn is ook te verhogen door het te combineren met een middel dat de afbraak ervan vertraagt. Een lagere dosis leidt door toevoegen van zo’n ‘booster’ tot dezelfde bloedconcentratie als de hoge dosis zonder booster. Voorbeelden hiervan binnen de oncologie zijn het combineren van orale taxanen met de CYP3A-remmer ritonavir en het combineren van axitinib met cobicistat.6,7

Idealiter zou je bij (iedere) medicamenteuze behandeling regelmatig de bloedconcentratie van het medicijn bij de patiënt moeten meten en controleren of deze zich bevindt in de gewenste bandbreedte waarin klinisch effect verwacht mag worden bij aanvaardbare toxiciteit. Dit principe heet therapeutische drug monitoring (‘therapeutic drug monitoring’, TDM). Streefwaardes zijn, via retrospectief onderzoek, inmiddels voor diverse medicijnen vastgesteld.8-10 Onder de vlag van de Dutch Pharmacology Oncology Group (DPOG), lopen in Nederland momenteel twee initiatieven op het gebied van TDM: de prospectieve TDM-studie11 en het TUNE-project. “In de TDM-studie meten we bij oncologische patiënten die een orale behandeling krijgen met een tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI) of medicijnen als enzalutamide, tamoxifen, olaparib en palbociclib, regelmatig de bloedspiegel van het medicijn”, licht Steeghs toe. “Is deze na start op de standaarddosis lager dan de streefwaarde voor dit medicijn, dan trachten we de bloedspiegel te verhogen. Bijvoorbeeld door de therapietrouw te verbeteren, door de inname te combineren met voedsel, door de inname te verdelen over de dag, door in te spelen op een geneesmiddelinteractie of door de dosis te verhogen. Het doel van de studie is het percentage patiënten met een te lage bloedspiegel, dat historisch gezien bij deze medicijnen ongeveer 40% bedraagt, te halveren.”Foto-Steeghs-1-scaled.jpg

Een tussentijdse analyse op basis van 543 geïncludeerde patiënten in de studie laat zien dat 261 (48%) van de patiënten ergens in de behandeling een bloedspiegel beneden de streefwaarde had. Bij 139 van hen kon een interventie worden uitgevoerd wat bij 95 patiënten leidde tot een langdurige toename van de bloedspiegel van het medicijn tot boven de streefwaarde zonder onverdraagbare bijwerkingen. “De belangrijkste reden voor falen van de interventie bij een deel van de patiënten is dat zij een hogere dosis van het medicijn niet verdragen.” De TDM-studie onderzoekt nu per medicijn de haalbaarheid van dosering op maat. “Voor abirateron, imatinib, pazopanib en sunitinib is inmiddels aangetoond dat deze strategie succesvol is. Zo kon een te lage bloedspiegel van abirateron in bijna alle gevallen worden verhoogd door de inname van het medicijn te combineren met voedsel.12 Wat bovendien een simpele en kostenneutrale interventie is. Voor tamoxifen, sorafenib, enzalutamide en dabrafenib/trametinib blijkt de aanpak niet succesvol.” In Nederland loopt inmiddels een implementatieproject voor het toepassen van TDM bij patiënten die behandeld worden met imatinib, pazopanib of sunitinib, binnen het TUNE-project. “Doel daarvan is inzicht te krijgen in de eventuele praktische barrières maar ook de stimulerende factoren voor het op brede schaal uitvoeren van TDM”, vertelt Steeghs. Intussen kunnen clinici met vragen over TDM terecht op www.dpog.nl/TDM waar ook te lezen is hoe een bloedsspiegelmeting kan worden aangevraagd indien deze niet in het eigen centrum is uit te voeren.