Onderhoudstherapie met PARP-remmers vormt sinds enkele jaren een nieuwe behandeloptie voor vrouwen met ovariumcarcinoom. Hier wordt een kort overzicht geschetst van het werkingsmechanisme ervan en de geleidelijke uitbreiding van de indicatie.
Alhoewel de Franse arts Paul Broca al in 1896 een stamboom beschreef van een familie waarin veel borstkanker voorkwam, duurde het tot 1990 voordat de Amerikaanse professor Mary-Claire King en haar collega´s aantoonden dat er inderdaad een gen op chromosoom 17 aanwezig is dat, indien gemuteerd, de draagsters een sterk verhoogde kans bezorgt op het krijgen van borstkanker, en naar later bleek ook ovariumcarcinoom.1 Enkele jaren later werd ook op chromosoom 13 een gen gevonden dat in gemuteerde vorm de kans op het – reeds op jonge leeftijd – krijgen van borstkanker en ovariumcarcinoom vergroot.2 Deze genen kennen we sindsdien onder de namen BRCA1 en BRCA2. Een vrouw met een BRCA1-mutatie heeft een risico van 60–80% om in haar leven borstkanker te krijgen en 35–45% kans op ovariumcarcinoom. Bij een BRCA2-mutatie zijn deze percentages respectievelijk 60–80% en 10–20%.3 BRCA-mutaties zijn verantwoordelijk voor 5–10% van alle borstkankers en circa 15% van alle ovariumcarcinomen in Nederland. De primaire behandeling van ovariumcarcinoom bestaat uit het chirurgisch verwijderen van zoveel mogelijk tumormateriaal in combinatie met platinumbevattende chemotherapie (meestal carboplatine plus paclitaxel). Het overgrote deel van de patiënten ontwikkelt echter na enige tijd een recidief. Een palliatieve behandeling met platinumbevattende chemotherapie is dan een optie.
PARP-inhibitie
Sinds enige jaren is er een nieuwe medicamenteuze optie voor de behandeling van ovariumcarcinoom, gebaseerd op de remming van poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). PARP is een eiwit dat betrokken is bij het repareren van DNA-schade. In de celkern bindt PARP aan met name breuken in het enkelstrengs-DNA, die ofwel spontaan ontstaan of onder invloed van radiotherapie en/of chemotherapie. De binding van PARP aan de breuk activeert een groep andere eiwitten – het ‘base excision repair complex’ – die de enkelstrengsbreuk in het DNA kunnen repareren. Door de werking van PARP in de tumorcel te blokkeren met behulp van een PARP-remmer blijft de enkelstrengsbreuk aanwezig in het DNA. Dit leidt na duplicatie van het DNA bij de celdeling tot een dubbelstrengs DNA-breuk. Cellen beschikken over een ander complex van eiwitten dat via zogeheten homologe recombinatie dergelijke dubbelstrengsbreuken in het DNA kan repareren. Onder andere de eiwitten BRCA1 en BRCA2 maken deel uit van dit reparatiecomplex. Cellen met een (genetisch bepaald) defect in een of meer eiwitten van dit homologe recombinatiecomplex, zogenoemde homologe recombinatie deficiënte (HRD) cellen, zijn dus niet in staat de dubbelstrengsbreuken te repareren en kunnen niet overleven. Dit maakt HRD-cellen gevoelig voor een behandeling met PARP-remmers.4
Klinische toepassingen
De eerste klinische toepassing van een PARP-remmer die door de EMA en FDA werd goedgekeurd was onderhoudsbehandeling met olaparib bij vrouwen met gerecidiveerd, platinumgevoelig BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom, nadat een fase II-studie had aangetoond dat onderhoudsbehandeling met olaparib bij hen leidde tot een significante toename van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS).5 De mediane PFS van BRCA-gemuteerde patiënten was in deze studie 11,2 maanden met olaparib versus 4,3 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,18 [0,10–0,31]; p<0,0001); voor patiënten met wild-type BRCA was de mediane PFS respectievelijk 7,4 maanden en 5,5 maanden (HR [95%-BI]: 0,54 [0,34–0,85]; p=0,0075). Een geüpdatete analyse toonde na een follow-up van minimaal 5 jaar geen verschil aan tussen de behandelgroepen met betrekking tot de mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) in de totale studiepopulatie (HR [95%-BI]: 0,73 [0,55–0,96]; p=0,025); vergelijkbare bevindingen werden gezien bij patiënten met gemuteerde BRCA (HR [95%-BI]: 0,62 [0,41–0,94];p=0,19) en wild-type BRCA (HR [95%-BI]: 0,83 [0,55–1,24]; p=0,37).6 In de later uitgevoerde fase III-studie SOLO-2 bij alleen BRCA-gemuteerde patiënten bleek de mediane PFS ook na een langere follow-up met olaparib hoger dan met placebo (19,1 maanden versus 5,5 maanden; HR [95%-BI]: 0,30 [0,22–0,41]; p<0•0001). De immature OS-data waren ten tijde van deze analyse nog steeds niet significant verschillend tussen de groepen (HR [95%-BI]: 0,80 [0,50–1,31]; p=0,43).7
Latere studies leidden tot de toelating van de PARP-remmers niraparib en rucaparib en tot een uitbreiding van de indicatie: ook vrouwen met gerecidiveerd, platinumgevoelig wildtype BRCA-ovariumcarcinoom komen nu in aanmerking voor onderhoudstherapie met een PARP-remmer. In een fase III-studie resulteerde onderhoudsbehandeling met niraparib bij patiënten met een gerecidiveerd platinumgevoelig hooggradig sereus ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom, al dan niet met een BRCA-mutatie, in een significant verlengde PFS.8 In het BRCA-gemuteerde cohort was de mediane PFS 21,0 maanden met niraparib versus 5,5 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,27 [0,17–0,41]; p<0,001) en in het niet-BRCA-gemuteerde cohort was dit respectievelijk 9,3 versus 3,9 maanden (HR [95%-BI]: 0,45 [0,34–0,61]; p<0,001). De mediane PFS van patiënten met een HRD-positieve tumor met wildtype BRCA was in deze studie met 9,3 maanden ook langer in de niraparibgroep vergeleken met 3,7 maanden in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,38 [0,23–0,63]; p<0,001).
In de ARIEL3-studie werd een andere PARP-remmer, rucaparib, als onderhoudsbehandeling onderzocht bij patiënten met een gerecidiveerd platinumgevoelig hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom en een BRCA-mutatie.9 Deze behandeling leidde bij BRCA-gemuteerde patiënten tot een PFS van 16,6 maanden versus 5,4 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,23 [0,16–0,34]; p<0,0001). In de subgroep van patiënten met wildtype BRCA en hoog genomisch verlies van heterozygositeit was de PFS 9,7 maanden met rucaparib vergeleken met 5,4 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,44 [0,29–0,66]; p<0•0001); voor wildtype BRCA met laag genomisch verlies van heterozygositeit was de PFS respectievelijk 6,7 maanden en 5,4 maanden (HR [95%-BI]: 0,58 [0,40–0,85]; p=0,0049).
Laatste ontwikkelingen
Recent is de onderhoudsbehandeling met PARP-remmers bij vrouwen met nieuw gediagnosticeerd ovariumcarcinoom, die een respons vertonen op de eerstelijns platinumbevattende chemotherapie, verder uitgebreid op basis van 2 fase III-studies. In de SOLO1-studie werd onderhoudsbehandeling met olaparib onderzocht bij patiënten met een BRCA-mutatie.10 Na een mediane follow-up van 4,8 jaar met olaparib en 5,0 jaar met placebo was de mediane PFS respectievelijk 56 maanden en 14 maanden (HR [95%-BI]: 0,33 [0,25–0,43]).11
In de fase III-studie PRIMA werden ook patiënten met nieuw gediagnosticeerd gevorderd ovariumcarcinoom geïncludeerd, maar dit betrof zowel patiënten met als zonder vastgestelde BRCA-mutatie.12 In deze studie werd niraparib vergeleken met placebo. De mediane PFS in de algehele studiepopulatie was 13,8 maanden met niraparib versus 8,2 maanden met placebo (HR [95%-BI: 0,62 [0,50–0,76]; p<0,001). In de subgroep van patiënten met een BRCA-mutatie was de mediane PFS respectievelijk 22,1 maanden en 10,9 maanden (HR [95%-BI]: 0,40 [0,27–0,62]). Ook in de subgroep van patiënten zonder een BRCA-mutatie was de mediane PFS beter met niraparib vergeleken met placebo (19,6 maanden versus 8,2 maanden; HR [95%-BI]: 0,50 [0,31–0,83]). Tot slot was de mediane PFS in de subgroep van HRD-patiënten respectievelijk 8,1 maanden en 5,4 maanden (HR [95%-BI]: 0,68 [0,49–0,94]).12
Op grond van deze studies en de betreffende studiepopulaties heeft de EMA ook deze indicatie voor het gebruik van olaparib en niraparib goedgekeurd. Bij olaparib gaat het hierbij om patiënten met BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom, bij niraparib om ovariumcarcinoom ongeacht de BRCA-status. Vanwege de verschillen in de studiepopulaties in de genoemde eerstelijnsstudies, is het echter niet mogelijk om de studieresultaten met betrekking tot de PFS direct met elkaar te vergelijken.
Interview
“Voor het eerst in jaren een behandeling met grote impact.”
Dr. Cor de Kroon is sectiehoofd gynaecologische oncologie in het LUMC en tevens lid van de Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie. De Kroon schijnt zijn licht op deze ontwikkelingen op het gebied van ovariumcarcinoom.
Welke patiënten komen in de dagelijkse praktijk in aanmerking voor behandeling met een PARP-remmer?
PARP-remmers zijn momenteel geregistreerd als onderhoudsbehandeling, dus nadat de chemotherapie is afgerond, voor vrouwen met een platinumgevoelig gerecidiveerd ovariumcarcinoom. Daarnaast kan het worden ingezet bij vrouwen met een BRCA1/2-mutatie (een kiembaanmutatie of een somatische mutatie) en een nieuw gediagnosticeerd ovariumcarcinoom, die reeds eens respons vertoonden op platinumbevattende chemotherapie.
Wat is de impact van de groeiende rol van PARP-remmers voor patiënten met ovariumcarcinoom?
Met de komst van PARP-remmers hebben we voor het eerst in jaren een nieuwe behandeling die echt grote impact heeft op de (progressievrije) overleving van vrouwen met ovariumcarcinoom. Dat is van groot belang, want de afgelopen decennia was de overleving nauwelijks verbeterd. Met de komst van PARP-remmers is de prognose van vrouwen met een ovariumcarcinoom nu echter substantieel verbeterd.
Hoe verwacht u dat de behandeling van ovariumcarcinoom zich in de toekomst verder zal gaan ontwikkelen?
Persoonlijk denk ik dat de timing van de operatie zal veranderen en we steeds meer zullen starten met chemotherapie. Bij voldoende respons zal dan steeds uitgebreider worden geopereerd, waarbij – na succesvolle debulking – HIPEC (hypertherme intraperitoneale chemotherapie) standaardonderdeel van de behandeling zal worden. Daarnaast verwacht ik dat de chirurgie weer een onderdeel zal worden van de behandeling van vrouwen met gerecidiveerd ovariumcarcinoom, mogelijk zelfs met nog een keer HIPEC in geval van een platinumgevoelig recidief. Door het gebruik van tumorspecifieke kleurstoffen kunnen tumorcellen tijdens de operatie met behulp van een speciale camera beter worden geïdentificeerd en dus beter worden verwijderd. In het kader van systemische therapie zal immuuntherapie een grote rol gaan spelen. Momenteel worden er al tumorspecifieke T-cellen geïsoleerd met behulp van een biopt uit de tumor, in het laboratorium opgekweekt en teruggegeven. Ongetwijfeld zullen er meer doelgerichte behandelingen, zoals PARP-remmers, beschikbaar komen. Een laatste, veelbelovende innovatie is het testen van de gevoeligheid van de tumor op de verschillende behandelingen. Op die manier kan de meest geschikte behandeling worden gekozen. Tot nu toe moet je altijd tenminste 2 of 3 kuren wachten om te kunnen beoordelen of de tumor gevoelig is voor de behandeling. Kortom, ik denk dat er na jaren zonder echte vooruitgang, de komende jaren kleine stapjes gezet zullen worden met betrekking tot verbetering van behandeling van ovariumcarcinoom.
Dit artikel kwam onafhankelijk tot stand en werd mede mogelijk gemaakt door GSK.
