Voor patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom zijn er twee behandelopties: een combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer (doelgerichte therapie) of immuuntherapie. Mogelijk leidt het combineren van beide opties tot (nog) langere overleving. Hoe de ideale combinatie er precies uitziet is echter nog onduidelijk.

Tien jaar geleden zag de toekomst voor mensen met (niet-resectabel) lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium III/IV) melanoom er uiterst somber uit. De enige optie was chemotherapie met dacarbazine, een behandeling met een responspercentage van circa 10% en een mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) van 6 tot 8 maanden. Dat jaar zorgen echter twee publicaties voor nieuwe hoop. Behandeling met de CTLA4-remmer ipilimumab bleek bij ruim 20% van de patiënten tot een langdurige overleving te leiden, dat wil zeggen meer dan 2 jaar.1 Daarnaast vertoonden 26 van de 32 patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom een partiële of complete respons op een behandeling met het middel PLX4032, inmiddels bekend als de BRAF-remmer vemurafenib.2 Een jaar later werden de eerste positieve resultaten van een fase III-studie met vemurafenib gepubliceerd.3

Weer een paar jaar later brak het tijdperk aan van de combinatiebehandelingen. Recidiefvorming bij behandeling met vemurafenib bleek uitgesteld te kunnen worden door een MEK-remmer aan de behandeling toe te voegen.4 Waarna meer studies met andere combinaties van een BRAF- en MEK-remmer werden gestart. En ook het toevoegen van de PD1-remmer nivolumab aan ipilimumab, leidde tot een betere overleving dan ipilimumab monotherapie.5 Anno 2020 is van diverse van deze combinatiestudies bekend hoe de overleving op de lange termijn er uitziet. Bij behandeling met de combinatie ipilimumab plus nivolumab, bijvoorbeeld, is 52% van de patiënten na vijf jaar nog in leven.6 Gepoolde data van twee fase III-studies met de combinatie dabrafenib plus trametinib, COMBI-d en COMBI-v, laten een vijfjaarsoverleving van 34% zien.7 Behandeling met de combinatie vemurafenib plus cobimetinib leidde in de coBRIM-studie tot een overleving van 35% na vier jaar.8 In de meest recente update van de COLUMBUS-studie is overleving na drie jaar bij behandeling met encorafenib plus binimetinib 47%.9

Het beste van twee werelden?

Voor patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom, ongeveer de helft van alle melanoompatiënten, zijn en er nu dus twee behandelopties: doelgerichte therapie met een combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer of immuuntherapie (monotherapie met een PD(L)1-remmer of de combinatie nivolumab plus ipilimumab). Behandeling met BRAF/MEK-remmers leidt bij veel patiënten tot een snelle respons maar de respons is vaak niet van heel lange duur. Andersom duurt het bij immuuntherapie enige tijd voordat de respons (bij een deel van de patiënten) op gang komt maar bij deze patiënten wel langdurig aanhoudt. Kenmerkend voor de overlevingscurves bij immuuntherapie is immers de ‘staart’ die na enkele jaren ontstaat. Leg je de overlevingscurves van beide behandelopties op elkaar dan kruisen de curves elkaar. De eerste pakweg 6 maanden levert BRAF/MEK-remming de beste overleving op, daarna de (combinatie) immuuntherapie.10 Dit inzicht heeft de vraag opgeroepen of het combineren van beide therapieën mogelijk kan leiden tot ‘the best of both worlds’. Een behandeling met een snelle respons, een hoge responskans, èn een langdurige respons. De hypothese hierbij is dat de BRAF/MEK-remming niet alleen leidt tot een snelle respons bij veel patiënten, maar ook door het vrijkomen van tumorantigenen tijdens die vroege respons het micromilieu van de tumor zodanig verandert dat de immuuntherapie meer kans van slagen heeft. Recent zijn de eerste uitkomsten gepresenteerd en/of gepubliceerd van een aantal van dergelijke combinatiestudies.

Pembrolizumab, dabrafenib en trametinib

Om te beginnen twee studies die de PD1-remmer pembrolizumab combineren met de BRAF/MEK-remmers dabrafenib en trametinib: Keynote-022 en IMPemBra. In de gerandomiseerde fase II Keynote-022-studie zijn 120 patiënten met niet eerder systemisch behandeld BRAF-gemuteerd melanoom gerandomiseerd naar een behandeling met dabrafenib (150 mg tweemaaldaags) plus trametinib (2 mg eenmaaldaags) plus placebo – de doubletarm – of dabrafenib plus trametinib plus pembrolizumab (2 mg/kg eenmaal per 3 weken) – de tripletarm. De mediane progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) bedroeg in de tripletarm 16,0 maanden (95%-BI: 8,6–21,5) tegenover 10,3 maanden (95%-BI: 7,0–15,6) in de doubletarm (HR [95%-BI]: 0,66 [0,40–1,07]; p=0,043).11 Vanwege de vooraf vastgestelde drempelwaarde voor significantie (p=0,025) was dit verschil niet statisch significant. De mediane duur van de response bedroeg in de tripletarm 18,7 maanden (95%-BI: 10,1–22,1) en 12,5 maanden (95%-BI: 6,0–14,1) in de doubletarm. In de tripletarm werden meer bijwerkingen graad 3–5 waargenomen dan in de doubletarm: 70,0% versus 45,0%.

De hoge mate van toxiciteit in de tripletarm – die ook is gezien in eerdere studies waarin immuuntherapie gelijktijdig werd toegediend met BRAF/MEK-remmers – heeft ertoe geleid dat in de (Nederlandse) IMPemBrastudie de drie middelen op een andere manier zijn gecombineerd. In deze fase II-studie zijn 32 patiënten met therapie-naïef, BRAF-gemuteerd melanoom gedurende zes weken behandeld met pembrolizumab (200 mg eenmaal per drie weken).12 Aansluitend werden de patiënten gerandomiseerd naar continueren van pembrolizumab gedurende maximaal 2 jaar (cohort 1), hieraan gedurende twee weken toegevoegd dabrafenib (150 mg tweemaaldaags) plus trametinib (2 mg eenmaaldaags) (cohort 2), hieraan gedurende vier weken toegevoegd dabrafenib plus trametinib (cohort 3) of hieraan gedurende zes weken toegevoegd dabrafenib plus trametinib. Na een mediane follow-up van 17,4 maanden bedroeg de mediane PFS 10,6 maanden voor de patiënten in cohort 1 tegenover 27,0 maanden voor de patiënten in de overige drie cohorten (gepoolde uitkomst). Het responspercentage op week 18 bedroeg 62%, 75%, 75% en 50% in respectievelijk cohort 1, cohort 2, cohort 3 en cohort 4. Het percentage patiënten met bijwerkingen graad 3–4 bedroeg respectievelijk 12%, 12%, 50% en 62% in cohort 1, cohort 2, cohort 3 en cohort 4. Op basis daarvan concluderen de onderzoekers dat een korte toevoeging van BRAF/MEK-remmers aan immuuntherapie beter verdraagbaar is dan continu geven van de combinatie.

SECOMBIT-studie

De opzet van de SECOMBIT-studie lijkt enigszins op dat van de IMPemBra-studie. Met dit verschil dat in de SECOMBIT-studie de behandeling met de BRAF/MEK-remmers en de immuuntherapie in verschillende volgordes na elkaar werden gegeven. De naam van deze fase II-studie staat dan ook voor ‘SEquential COMbo Immuno and Targeted therapy’. In de studie zijn 251 patiënten met therapie-naïef, gemetastaseerd, BRAF-gemuteerd melanoom 1:1:1 gerandomiseerd naar drie behandelarmen. Patiënten in behandelarm A (n=69) kwamen in aanmerking voor een behandeling met “Combo T”, dat wil zeggen encorafenib plus binimetinib tot aan ziekteprogressie, gevolgd door immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab tot aan de tweede progressie. Patiënten in behandelarm B (n=71) kwamen in aanmerking voor een behandeling met “Combo I”, dat wil zeggen nivolumab plus ipilimumab tot aan progressie, gevolgd door encorafenib plus binimetinib tot aan de tweede progressie. Patiënten in behandelarm C (n=69) kwamen in aanmerking voor de “Sandwich”-behandeling, dat wil zeggen encorafenib plus binimetinib gedurende 8 weken en aansluitend nivolumab plus ipilimumab tot aan progressie, gevolg door opnieuw encorafenib plus binimetinib tot aan de tweede progressie. Voor alle patiënten gold: encorafenib 450 mg eenmaaldaags; binimetinib 45 mg tweemaaldaags; nivolumab 1 mg/kg per 3 weken gecombineerd met ipilimumab 3 mg/kg per drie weken gedurende 4 cycli en vervolgens nivolumab 3 mg/kg iedere twee weken.

Na een mediane follow-up van 17,5 maanden bedroeg de mediane PFS 15,8 maanden (95%-BI: 9,5–22,2), 7,2 maanden (95%-BI: 3,2–11,3) en 11,4 maanden (95%-BI: 7,2–15,5) voor respectievelijk arm A, arm B en arm C.13 Na 1 jaar follow-up was het percentage patiënten zonder (eerste) ziekteprogressie het hoogst in arm A: 60% (95%-BI: 48–72) tegenover 43% (95%-BI: 31–55) in arm B en 46% (95%-BI: 34–58) in arm C. Na 2 jaar follow-up was dit verschil verdwenen: 35% (95%-BI: 21–49) in arm A, 38% (95%-BI: 26–50) in arm B en 39% (95%-BI: 27–51) in arm C. Het responspercentage was in behandelarm B duidelijk lager dan de twee andere behandelarmen: 45,1% (95%-BI: 33,5–53,6) tegenover 82,6% (95%-BI: 73,7–91,6) in arm A en 78,3% (95%-BI: 68,5–88,0) in arm C. Wel was de mediane duur van de respons in arm B langer dan die in de twee andere behandelarmen: 17,8 maanden (95%-BI: 10,5–25,1), niet bereikt en 9,8 maanden (95%-BI: 0,8–18,8) in respectievelijk arm A, arm B en arm C. Ook was het percentage gemelde bijwerkingen (graad 3–4) het hoogste in behandelarm B: 54% tegenover 28% en 32% in respectievelijk arm A en arm C. Het percentage patiënten dat na twee jaar follow-up nog geen tweede progressie vertoont (totale PFS) is het hoogste in arm C: 62% (95%-BI: 50–74), tegenover 58% (95%-BI: 45–71) in arm B en 48% (95%-BI: 33–63) in arm B. Deze uitkomsten zijn echter wegens de lage aantallen patiënten op dit tijdstip nog niet matuur, evenals de uitkomsten van de primaire uitkomstmaat van de studie, de OS.

Atezolizumab, vemurafenib en cobimetinib

De fase III IMspire150-studie onderzoekt het klinisch effect en de ernst van de bijwerkingen van het toevoegen van de PD-L1-remmer atezolizumab aan de BRAF/MEK-remmers vemurafenib en cobimetinib. Hiertoe zijn 514 patiënten met therapie-naïef, BRAF-gemuteerdstadiumIII/IVmelanoom1:1gerandomiseerd naar een behandeling met atezolizumab (850 mg eenmaal per twee weken) plus vemurafenib (960 mg/dag) plus cobimetinib (60 mg/dag) – de tripletarm – of vemurafenib plus cobimetinib (doubletarm).14 Een interimanalyse van de uitkomsten laat zien dat na een mediane follow-up van 18,9 maanden de mediane PFS in de tripletarm 15,1 maanden bedraagt tegenover 10,6 maanden in de doubletarm (HR [95%-BI]: 0,78 [0,63–0,97]; p=0,025). De mediane duur van de respons was 21,0 maanden in de tripletarm tegenover 12,6 maanden in de doubletarm. Na 12 maanden vertoonde nog 69,8% van de patiënten in de tripletarm een respons en 50,8% van de patiënten in de doubletarm. Ernstige, therapiegerelateerde bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer evenveel voor: bij 33,5% van de patiënten in de tripletarm en bij 28,8% van de patiënten in de doubletarm. In de tripletarm staakten 12,6% van de patiënten de behandeling wegens toxiciteit, in de doubletarm 15,7%. Een aanvullend onderzoek naar de invloed van de behandeling op de kwaliteit van leven liet zien dat deze in de eerste weken na de start van de behandeling bij de patiënten in de tripletarm lager is dan die bij de patiënten in de doubletarm, maar dat dit verschil na 10 weken weer verdwenen is.15 Op basis van deze eerste uitkomsten van de IMspire150-studie concluderen de onderzoekers dat het toevoegen van atezolizumab aan vemurafenib en cobimetinib bij patiënten met BRAF-gemuteerd, stadium III/IV melanoom veilig is en leidt tot een toename van de responsduur en PFS.

Spartalizumab, dabrafenib en trametinib

De fase III COMBI-i-studie onderzocht weer een andere combinatie van immuuntherapie en BRAF/MEK-remming, namelijk de PD1-remmer spartalizumab en de BRAF/MEK-remmers dabrafenib en trametinib. In de studie zijn 532 patiënten met therapie-naïef, BRAF-gemuteerd stadium III/IV-melanoom 1:1 gerando-miseerd naar een behandeling met spartalizumab (400 mg, eenmaal per 4 weken) plus dabrafenib (150 mg tweemaaldaags) plus trametinib (2 mg eenmaaldaags) – de tripletarm – of een behandeling met placebo plus dabrafenib plus trametinib. De primaire uitkomstmaat van de studie was PFS (volgens RECIST 1.1) waarbij de drempel voor significantie op p=0,025 (HR: 0,801) was gesteld. De mediane PFS bedroeg in de tripletarm 16,2 maanden (95%-BI: 12,7–23,9) en in de doubletarm 12,0 maanden (95%-BI: 10,2–15,4); HR: 0,820 (95%-BI: 0,665–1,027); p=0,042 (niet-significant).16 Na 12 maanden waren nog 58% van de patiënten in de tripletarm progressievrij en 50% van de patiënten in de doubletarm. Na 24 maanden waren deze percentages respectievelijk 44% en 36%. In de analyse van de OS is in beide behandelarmen de mediane OS nog niet bereikt. Na 12 maanden zijn er van de patiënten in de tripletarm nog 84% in leven, tegenover 79% van de patiënten in de doubletarm. Na 24 maanden zijn dat er respectievelijk 65% en 62% (HR: 0,785; niet formeel getest aangezien er geen significant verschil is waargenomen ten aanzien van de primaire uitkomstmaat van de studie). Het percentage patiënten dat een respons op de behandeling vertoonde was in de tripletarm 68,5% (19,9% complete respons, 48,8% partiële respons) en in de doubletarm 64,2% (17,7% complete respons, 46,4% partiële respons). Bij behandeling met het triplet was vaker een dosisreductie nodig dan bij behandeling met het doublet.