Geneesmiddelen die gericht zijn tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) zijn de standaardbehandeling geworden voor uitgezaaide colonkanker. Niet elke patiënt reageert echter op de huidige EGFR-remmers. Om te begrijpen waarom, gebruikte een onderzoeksteam van Cancer Center Amsterdam innovatieve massaspectrometrische technieken om de moleculaire basis van resistentie en gevoeligheid te onderzoeken en om alternatieve doelwitten voor medicijnen te identificeren om resistentie te overwinnen. Het werk is gepubliceerd in Science Translational Medicine.
Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is een kinase eiwitreceptor die talrijke signaalroutes controleert die cruciaal zijn voor celgroei, migratie en proliferatie. EGFR komt vaak tot overexpressie in tumorcellen, een factor die tumorgroei, invasie en metastase bevordert. Daarom zijn EGFR-gerichte therapieën de standaardbehandeling geworden voor verschillende soorten kanker, waaronder uitgezaaide colorectale kanker (mCRC).
Niet elke patiënt reageert echter op de huidige EGFR-remmers. Om te begrijpen waarom, gebruikte een onderzoeksteam onder leiding van Prof. Connie Jimenez, samen met collega’s van het Candiolo Kanker Instituut in Turijn, innovatieve massaspectrometrie-gebaseerde technieken om het proteomische en fosfoproteomische landschap van monsters van gevoelige en resistente (cetuximab) tumoren te vergelijken. Het team onderzocht 30 genomisch en farmacologisch gekarakteriseerde tumoren van patiënten met behulp van xenograft-modellen, waarbij tumorweefsel van patiënten wordt geïmplanteerd in laboratoriummuizen.
Deze analyse onthulde kenmerkende responssignaturen in zowel het proteoom als het fosfoproteoom. Het proteoom omvat de hele verzameling eiwitten in een cel op een bepaald moment, terwijl fosfoproteoomanalyse de fosforylering van eiwitten onderzoekt, een belangrijke modificatie (gefaciliteerd door kinases) die de eiwitfunctie in de meeste cellulaire processen reguleert. Belangrijk is dat fosforylering ook de activiteit van kinase-enzymen zelf reguleert, waardoor een regelkring ontstaat die cruciaal is voor het goed functioneren van een cel.
Bovendien wezen de fosfoproteomics-gegevens in de richting van bekende kinases die kanker stimuleren en andere potentiële doelwitten in resistente tumoren.
De analyse onthulde ook hyperactieve SRC- en Ephrinfamilie kinases in gevallen met genomisch onverklaarde resistentie. Remming van deze kinasen, alleen of in combinatie met cetuximab, resulteerde in groeiremming ex vivo, in tumor-afgeleide organoïden, en in vivo. Deze resultaten onderstrepen volgens de onderzoekers de enorme mogelijkheden van fosfoproteomics in kankeronderzoek en -behandeling.
Meer informatie
Ga voor meer informatie over (fosfo)proteomics in het AmsterdamUMC naar www.oncoproteomics.nl.
Referentie
Naar boven
