therapie actueel

Delta-like ligand 3 (DLL3) als doelwit voor gerichte behandeling van het kleincellig longcarcinoom en het pulmonaal grootcellig neuro-endocrien carcinoom

SAMENVATTING

Het hooggradig pulmonaal neuro-endocrien carcinoom wordt onderverdeeld in het kleincellig longcarcinoom (SCLC, ongeveer 15% van alle longtumoren) en het grootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC, ongeveer 1–3% van alle longtumoren). In tegenstelling tot het niet-kleincellig longcarcinoom is voor SCLC en LCNEC nog geen doelgerichte therapie geregistreerd, terwijl er wel behoefte aan is om de overleving in deze groep patiënten te verbeteren. Delta-like ligand 3 (DLL3) komt tot expressie in 64–90% van SCLC/LCNEC-tumoren en niet of slechts zeer beperkt in normaal weefsel. Dit maakt DLL3 daarom een mogelijk interessant doelwit voor gerichte therapie. Momenteel zijn er medicamenten in ontwikkeling gebaseerd op drie verschillende technologieën: antilichaam-drug conjugaat (ADC), bispecifiek ‘T-cell engaging’ (BiTE^®) en ‘chimeric antigen receptor T-cell’ (CAR-T). Preklinische onderzoeken en een fase 1-onderzoek met het ADC rovalpituzumab-tesirine (Rova-T) toonden opname van het toxine in DLL3-positieve tumorcellen en een langdurige respons. Interim-analyse van een fase 2-onderzoek (TRINITY) was minder positief en inclusie van een fase 3-onderzoek (TAHOE) is gestaakt na analyse door de monitorcommissie. Resultaten van lopende klinische onderzoeken naar monotherapie en combinatietherapie met Rova-T worden afgewacht. Tevens zijn middelen ontwikkeld met de BiTE^®– en CAR-T-techniek, waarmee fase 1-onderzoeken worden uitgevoerd. Hoewel DLL3 dus een potentieel doelwit is, moet de effectiviteit van de genoemde middelen voor DLL3-gerichte therapie nog worden bewezen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:325–33)

Behandeling oncogen-gedreven niet-kleincellig longcarcinoom met doelgerichte therapie

SAMENVATTING

Doel: De ontwikkeling van doelgerichte therapie heeft de behandelingsstrategie van patiënten met uitgezaaid niet-kleincellig longcarcinoom (hierna NSCLC) veranderd. Dit artikel beschrijft de verschillende aspecten van de behandeling van ‘oncogene-driven’ NSCLC.

Bevindingen:

• Patiënten met een EGFR– of ALK-alteratie hebben een betere klinische uitkomst met een behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) vergeleken met een behandeling met chemotherapie.
• Patiënten met een ROS1-translocatie of een BRAF-V600E-mutatie laten een gunstig effect zien op behandeling met TKI’s vergeleken met chemotherapie, echter gerandomiseerde onderzoeken zijn niet beschikbaar.
• Patiënten die worden behandeld met een TKI zullen uiteindelijk progressie van ziekte krijgen door verworven resistentie.
• De behandeling met immuuntherapie bij EGFR– en ALK-positieve NSCLC geeft geen verbetering van de totale overleving vergeleken met chemotherapie.
• Genetisch onderzoek op bloed geeft een mogelijkheid tot niet-invasief screenen van patiënten op aanwezigheid van oncogene ‘driver’-mutaties en kan ontwikkeling van resistentie gedurende een TKI-behandeling monitoren.

Samenvatting: Doelgerichte therapie is nu ‘standard of care’ voor patiënten met oncogen-gedreven NSCLC met goede klinische resultaten en beperkte toxiciteit. De plek van immuuntherapie in de behandeling van patiënten met moleculaire alteraties is nog onduidelijk. Genotypering van DNA uit bloed krijgt steeds meer een plek in het diagnostische traject en in het monitoren van de behandeling van patiënten met NSCLC.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:281–8)

CDK4/6-remmers bij borstkanker

SAMENVATTING

Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen in Nederland en jaarlijks overlijden ruim 3.000 patiënten aan de ziekte. Ongeveer 70% van de borsttumoren is van het hormoonreceptorpositieve (HR⁺), humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve subtype en dit subtype is daarmee verantwoordelijk voor de meeste gevallen van borstkankergerelateerde sterfte. Endocriene therapie is één van de hoekstenen van de behandeling van HR⁺/ HER2-negatieve borstkanker, maar resistentie tegen endocriene therapie vormt een belangrijk klinisch probleem. In de zoektocht naar nieuwe, moleculaire aangrijpingspunten om resistentie tegen endocriene therapie te behandelen, zijn de ‘cyclin dependent kinase’ (CDK) 4/6-remmers ontdekt. Deze middelen (palbociclib, ribociclib en abemaciclib) hebben een direct remmend effect op de celcyclus en blijken met name de groei van HR⁺/HER2-negatieve borstkankercellen te remmen. Het combineren van CDK4/6-remmers met endocriene therapie bij de behandeling van gevorderde HR⁺/HER2-negatieve borstkanker heeft in verscheidene onderzoeken tot een duidelijke verbetering in progressievrije overleving geleid, maar zorgt ook voor meer toxiciteit. Vooralsnog is niet bekend of de combinatiebehandeling leidt tot verbetering in totale overleving en/of kwaliteit van leven. De plaatsbepaling van CDK4/6-remmers in de huidige Nederlandse praktijk en potentiële nieuwe toepassingen (in (neo)adjuvante setting en/of in combinatie met andere antitumortherapie) bij de behandeling van borstkanker worden op dit moment onderzocht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:194–99)

Doelgerichte therapie voor gemetastaseerd melanoom in het tijdperk van immuuntherapie: het belang van bijwerkingen

Samenvatting

Doelgerichte therapie en immuuntherapie zijn de pijlers onder de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom. Ondanks het potentieel langdurige effect van immuuntherapie is doelgerichte therapie voor een aanzienlijke groep patiënten nog steeds de aangewezen behandeling. Momenteel zijn twee combinaties van BRAF- en MEK-remmers beschikbaar. De effectiviteit van de op dit moment in Nederland geregistreerde middelen (vemurafenib [BRAF-remmer] + cobimetinib [MEK-remmer] en dabrafenib [BRAF-remmer] + trametinib [MEK-remmer]) lijkt vergelijkbaar. Het bijwerkingenprofiel is echter specifiek voor de individuele combinaties. In dit overzichtsartikel worden de verschillen in het type bijwerkingen, de incidentie en het moment van optreden beschreven en worden handreikingen gedaan voor de behandeling van veelvoorkomende bijwerkingen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:152–61)

Bevacizumab bij symptomatische cerebrale radiatienecrose

Samenvatting

Symptomatische cerebrale radiatienecrose komt steeds vaker voor doordat patiënten met hersenmetastasen langer overleven na systemische therapie en steeds vaker radicaal stereotactisch worden bestraald op de hersenmetastasen. Bevacizumab is effectief in het verminderen van neurologische klachten van radiatienecrose en van de behoefte aan dexamethason.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:115–21)

Orgaansparende behandeling van slokdarmcarcinoom

Samenvatting

De huidige in opzet curatieve behandeling van een lokaal gevorderd slokdarmcarcinoom bestaat uit neo adjuvante chemoradiatie gevolgd door een slokdarmresectie. Bij ongeveer een derde van deze patiënten wordt tijdens pathologisch onderzoek van het resectiepreparaat geen tumorresidu meer teruggevonden. Bij deze patiënten kan standaardresectie mogelijk achterwege worden gelaten. Tijdens klinische responsevaluaties tot 12 weken na neoadjuvante chemoradiatie kan een tumorresidu gedefnieerd als meer dan 10% tumorcellen (TRG3–4) met een nauwkeurigheid van 90% worden aangetoond door middel van een combinatie van PET-CT, endoscopie met ‘bite-on-bite’-biopsie en endo-echografe met dunnenaaldbiopsie van verdachte lymfeklieren. Bovendien worden bij 10% van de patiënten afstandsmetastasen gedetecteerd door middel van PET-CT tijdens deze klinische responsevaluaties. Deze set van diagnostische modaliteiten kan potentieel worden gebruikt tijdens actieve surveillance bij patiënten met een slokdarmcarcinoom. Momenteel wordt in de gerandomiseerde Franse ESOSTRATE- en Nederlandse SANO-onderzoeken actieve surveillance vergeleken met standaardresectie bij patiënten met een lokaal gevorderd slokdarmcarcinoom en een klinisch complete respons op neoadjuvante chemoradiatie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:61–8)

Nieuwe ontwikkelingen in de adjuvante behandeling van het cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom

Samenvatting

De recidiefkans na een curatieve resectie voor het cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom is hoog. Resultaten van retrospectieve studies en prospectieve fase 2-studies tonen dat adjuvante chemo(radio)therapie mogelijk effectief en veilig is na resectie van een cholangiocarcinoom of een galblaascarcinoom. Om de waarde van adjuvante chemo(radio)therapie bij patiënten met een cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom te bepalen, is een aantal fase 3-studies geïnitieerd. Van de gepubliceerde of gepresenteerde studies zijn de resultaten van de BILCAP-studie met adjuvant capecitabine het meest belovend met een verbetering van de mediane overleving van 36 naar 51 maanden en van de mediane recidiefvrije overleving van 18 naar 25 maanden. Vier adjuvante fase 3-studies zijn nog gaande.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:24–31)