klinische trial

PERISCOPE II-studie: cytoreductieve chirurgie en HIPEC versus alleen systemische chemotherapie in de behandeling van het peritoneaal gemetastaseerde maagcarcinoom

Samenvatting

De PERISCOPE II-studie is een gerandomiseerd multicenter fase 3-onderzoek waarin een combinatiebehandeling van cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) wordt vergeleken met de huidige standaardbehandeling, palliatieve systemische chemotherapie, bij maagkankerpatiënten met beperkte peritoneale metastasering en/of tumorpositieve peritoneale cytologie. Belangrijkste inclusiecriteria zijn 1) een resectabel primair maagcarcinoom, 2) beperkte peritoneale ziekte gediagnosticeerd met behulp van laparoscopie of laparotomie en 3) afwezigheid van ziekteprogressie tijdens ‘voorbehandeling’ met systemische chemotherapie. Het doel van het onderzoek is om te kijken of de HIPEC-behandeling overlevingswinst biedt ten opzichte van de standaardbehandeling.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:162–5)

Adjuvante dendritische cel immuuntherapie na cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie voor patiënten met maligne peritoneaal mesothelioom: de MESOPEC-studie

Samenvatting

Inleiding: Maligne peritoneaal mesothelioom (MPM) is een zeldzame en agressieve vorm van kanker die primair in het buikvlies ontstaat. Net als bij de pleurale variant, is er bij peritoneaal mesothelioom een relatie tussen blootstelling aan asbest en het ontstaan van de ziekte. Onbehandeld is de mediane overleving minder dan 12 maanden. Patiënten die in aanmerking komen voor cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) hebben een betere prognose. Zelfs na agressieve behandeling met CRS-HIPEC is de mediane progressievrije overleving kort, slechts negen maanden. Adjuvante systemische chemotherapie heeft weinig effect op overleving, maar gaat wel gepaard met significante toxiciteit en morbiditeit. Bij pleuraal mesothelioom zijn de afgelopen jaren veelbelovende resultaten geboekt door het gebruik van dendritische-cel-immuuntherapie (DCBI). In een fase 2-studie, uitgevoerd door het Erasmus MC, werd met immuuntherapie een veelbelovende overleving gevonden. De bijwerkingen van DCBI zijn beperkt, zeker wanneer wordt vergeleken met toxiciteit van systemische chemotherapie. In de MESOPEC- studie wordt DCBI aangeboden als adjuvante therapie na CRS-HIPEC voor patiënten met peritoneaal mesothelioom. Methoden: De MESOPEC-studie is een fase 2-studie. Vier tot zes weken voorafgaand aan de operatie ondergaan patiënten leukaferese, waarbij monocyten worden geïsoleerd uit perifeer bloed. Deze monocyten worden in vitro gedifferentieerd tot dendritische cellen die vervolgens worden geladen met tumorgeassocieerde antigenen uit een allogeen tumorcellysaat. Vervolgens ondergaan patiënten CRS-HIPEC. Acht tot tien weken na de operatie ontvangen zij een drietal vaccinaties tweewekelijks en een ‘booster’-vaccinatie na drie en zes maanden. Primair eindpunt is haalbaarheid van adjuvante behandeling met DCBI na CRS-HIPEC bij patiënten met MPM. Secundaire uitkomstmaten zijn veiligheid van deze behandeling en het aantonen van een specifieke immunologische respons tegen de tumor. In totaal worden 20 patiënten geïncludeerd. Resultaten: De studie is sinds maart 2018 open voor inclusie. Eerste resultaten worden begin 2020 verwacht. Conclusie: Als blijkt dat DCBI een haalbare mogelijkheid is in de behandeling van peritoneaal mesothelioom zal verder onderzoek naar de werkzaamheid worden uitgevoerd in een klinische fase 3-studie. Registratie: Nederlands Trial Register: NTR7060. EudraCT: 2017-000897-12.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:69–73)

Inductiebehandeling met vemurafenib en cobimetinib gevolgd door ipilimumab en nivolumab bij gemuteerd melanoom en verhoogd LDH: de COWBOY-studie

Samenvatting

De combinatie van ipilimumab en nivolumab resulteert in een relatief hoge kans op respons bij gemetastaseerd melanoom. De duur tot optreden van respons kan echter lang duren en ook heeft nog steeds bijna de helft van de behandelde patiënten geen baat bij de behandeling vanwege snelle progressie van ziekte en/ of therapieresistentie. Daarentegen bereikt doelgerichte therapie (combinatie van BRAF-remming en MEK-remming) een zeer snelle respons en tevens een hogere responskans, maar meestal is de responsduur korter. Patiënten met een verhoogd LDH hebben een kleinere kans op respons op immuuntherapie. Dit leidt tot de studievraag of de responskans op immuuntherapie kan worden verbeterd door inductiebehandeling en daardoor afname van tumorvolume en serum-LDH. De hypothese is dat inductiebehandeling met BRAF/MEK-remming zal leiden tot een normaliserend LDH en een grotere kans op immuuntherapierespons. Om deze hypothese te testen is een gerandomiseerde fase 2-studie opgezet voor gemetastaseerde melanoompatiënten met een verhoogd serum-LDH.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:32–5)

SUBITO-studie: leidt geïntensiveerde alkylerende chemotherapie met autologe stamceltransplantatie tot een substantiële verbetering van de genezingskans bij stadium III-mammacarcinoom met een verondersteld BRCA-functieverlies?

Samenvatting

De recidiefkans voor patiënten met een stadium 3 HER2-negatief mammacarcinoom is hoog. Een potentieel zeer effectieve (neo)adjuvante behandeling is hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (HDC-ASCT). HDC-ASCT bestaat uit carboplatine en alkylerende chemotherapie, medicamenten die DNA-dubbelstrengsbreuken veroorzaken. Retrospectief onderzoek heeft laten zien dat bij deze patiënten met hoogrisico- mammacarcinoom, met tevens een homologe recombinatie (HR)-deficiëntie, de ziektevrije zevenjaarsoverleving van 30% naar 78% verbetert als wordt vergeleken met vijf cycli 5-fluorouracil-epirubicine-cyclofosfamide (FEC). HR-deficiëntie komt voor in zeker 50% van de tripel-negatieve en een klein deel van hooggradige oestrogeenreceptor (ER)-positieve mammacarcinomen. De SUBITO-studie wil deze resultaten prospectief bevestigen afgezet tegen het meest optimale schema heden ten dage gebruikt met toevoeging van een jaar adjuvante behandeling met een poly-ADP-ribosepolymerase (PARP)-remmer.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:316–20)

De STAR-TREC-studie: kan de endeldarm worden gespaard door lokale excisie na preoperatieve (chemo)radiotherapie in vergelijking met standaardchirurgie voor beperkte endeldarmtumoren?

Samenvatting

De standaardbehandeling bij rectumcarcinoom bestaat uit een totale mesorectale excisie (TME), al dan niet gecombineerd met (chemo)radiotherapie. Deze radicale vorm van chirurgie leidt tot goede oncologische uitkomsten, maar gaat ook gepaard met morbiditeit. Recente studies hebben laten zien dat een deel van de patiënten orgaansparend kan worden behandeld door middel van (chemo)radiatie gevolgd door een ‘wait-and-see’-beleid of een lokale excisie. STARTREC is een multicenter, internationale, gerandomiseerde fase 2-studie waarin standaard TME-chirurgie wordt vergeleken met twee orgaansparende behandelstrategieën: gehypofractioneerde radiotherapie (5 x 5 Gy) of chemoradiatie. Patiënten met een cT1–3bN0-rectumcarcinoom kleiner dan 4 cm, die in aanmerking komen voor radicale TME-chirurgie, kunnen worden geïncludeerd. Een eerste responsevaluatie vindt 11–13 weken na start van (chemo)radiatie plaats door middel van MRI en endoscopie. Bij een slechte/afwezige respons volgt alsnog TME-chirurgie. Bij een goede respons vindt een tweede evaluatie plaats 16–20 weken na start van (chemo)radiatie. Bij een complete respons volgt dan een ‘wait-and-see’-beleid, bij een bijna complete respons een lokale excisie. Indien onvoldoende respons volgt TME-chirurgie. Het primaire eindpunt van de studie is het aantonen van haalbaarheid van een afdoende internationale inclusie om te kunnen uitbreiden naar een fase 3-studie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:273–7)

Radium-223-chloride versus rhenium-188-HEDP ter behandeling van patiënten met ossaal gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom: de RaRe-studie

Samenvatting

Voor patiënten met ossale metastasen van een castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) is behandeling met een botzoekend radiofarmacon een veelbelovende behandelmogelijkheid, zowel ter palliatie van botpijn als ter verbetering van de overlevingsduur. In de literatuur zijn aanwijzingen dat rhenium-188-HEDP (een bèta-straler) behalve een palliatief effect ook een positieve invloed op de overleving kan hebben. Dit laatste is bewezen voor radium-223-chloride (een alfa-straler). Rhenium-188-HEDP heeft echter enkele voordelen ten opzichte van radium-223-chloride (waaronder snellere beschikbaarheid en lagere kosten). In de RaRe-studie, een fase 3-studie, vergelijken wij het effect op de algehele overleving (primair eindpunt) en onder andere ook het effect op pijn en kwaliteit van leven (secundaire eindpunten) van rhenium-188-HEDP met radium-223-chloride bij patiënten met CRPC en ossale metastasen (Dutch Uro-Oncology Studygroup (DUOS) nummer 16103 en Clinical trials: NCT03458559).

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:223–25)

Intraoperatieve beeldvorming bij peritonitis carcinomatosa van colorectale origine: een fase 1/2-studie

Samenvatting

Cytoreductieve chirurgie (CRS) gevolgd door hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) kan de overleving van geselecteerde patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine aanzienlijk verlengen. Dit is onder andere afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte. Helaas hebben conventionele beeldvormende technieken een te lage sensitiviteit en specificiteit om betrouwbaar de uitgebreidheid van peritoneale ziekte preoperatief vast te stellen. De inschatting van uitgebreidheid van ziekte is tot nu toe alleen mogelijk met behulp van abdominale inspectie tijdens de ingreep of laparoscopische inspectie vooraf. Na aanvang van de CRS-HIPEC-procedure blijkt tot 13% van de patiënten inoperabel te zijn door een te grote hoeveelheid tumorweefsel in de buik. Ook is het door de aanwezigheid van littekenweefsel en adhesies (vaak ten gevolge van eerdere chirurgische ingrepen) vaak lastig om met inspectie en palpatie tumordeposities van benigne afwijkingen te onderscheiden.

Tumordeposities van colorectaal carcinoom kunnen in beeld worden gebracht met behulp van het dubbel gelabelde anti-CEA-antilichaam labetuzumab (¹¹¹In-Labetuzumab-IRDye800CW). Deze tracer bindt aan tumoren die CEA tot expressie brengen en kan zichtbaar worden gemaakt met behulp van ‘real-time fluorescence imaging’ tijdens een operatie. Daarnaast kan preoperatief de uitgebreidheid van peritoneale ziekte worden geëvalueerd met een ¹¹¹In-Labetuzumab-IRDye800CW SPECT/CT-scan.

Het doel van de studie is om de haalbaarheid, veiligheid en effectiviteit van preoperatieve SPECT/CT en intraoperatieve fluorescentiebeeldvorming na toediening van het dubbel gelabelde labetuzumab te testen. Vijf dagen na injectie van de tracer wordt een SPECT/ CT verricht. Een tot twee dagen later vindt de CRS-HIPEC-procedure plaats. Na de resectie wordt met fluorescentiebeeldvorming de buikholte in beeld gebracht en kunnen op basis van het chirurgisch beeld overgebleven verdachte afwijkingen worden geïdentificeerd en verwijderd. De chirurgisch verwijderde weefsels zullen microscopisch, immuunhistochemisch (CEA-expressie) en met de gamma-counter kwalitatief en kwantitatief worden geanalyseerd.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:226–30)