klinische trial

Verbeteren van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines: de Alpe2U- en DPYD-NOW-studies

SAMENVATTING

Ongeveer 15–30% van de patiënten die worden behandeld met fluoropyrimidines (capecitabine en 5-FU) ontwikkelt ernstige (CTCAE-graad 3–5) fluoropyrimidine- gerelateerde toxiciteit. Een risicofactor voor ernstige toxiciteit is deficiëntie van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), het enzym dat 5-FU omzet in inactieve metabolieten. DPD-deficiënties worden voornamelijk veroorzaakt door variaties in het DPYD-gen. Bij slechts ~17% van de patiënten die ernstige toxiciteit van fluoropyrimidinetherapie ervaren is deze echter te herleiden naar de vier huidige DPYD-varianten waarop tegenwoordig standaard wordt gescreend. Bovendien hebben deze vier DPYD-varianten vooral betekenis bij Kaukasiërs. De Alpe2U- en DPYD-NOWonderzoeken beogen de ernstige fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit verder te reduceren.

In het Alpe2U-onderzoek wordt onderzocht of de incidentie van ernstige toxiciteit bij wildtype patiënten kan worden verlaagd met behulp van de serum-uracilconcentratie. Retrospectief onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met een verhoogde uracilconcentratie (>16 ng/ml) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ernstige toxiciteit. In het DPYDNOW- onderzoek wordt in kaart gebracht welke DPYDvarianten geassocieerd zijn met een verlaagde DPDactiviteit en het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine gerelateerde toxiciteit bij patiënten met een niet-westerse achtergrond.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:243-7)

Fluorescentiegeleide beeldvorming voor snijvlakevaluatie bij hoofdhalskankerpatiënten gebruikmakend van cetuximab-800CW: een kwantitatieve dosisescalatiestudie

SAMENVATTING

Een vrij snijvlak is een belangrijke prognostische factor voor locoregionale controle bij chirurgisch behandeld plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied. Helaas wordt in een relatief hoog aantal gevallen een positief snijvlak gemeld. Intra-operatieve fluorescentiebeeldvorming kan de chirurg assisteren om tumorweefsel van aanliggend gezond weefsel te onderscheiden. In deze studie wordt de optimale dosis cetuximab-800CW, een fluorescente stof gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), onderzocht bij hoofd-halskankerpatiënten. Deze studie toont aan dat fluorescentiebeeldvorming kan assisteren bij intraoperatieve visualisatie van tumorweefsel en kan worden gebruikt voor snijvlakbepaling. Het blijkt dat een pre-dosis van ongelabelde cetuximab het onderscheidend vermogen van cetuximab-800CW positief beïnvloedt. Deze resultaten hebben aanleiding gegeven voor een vervolgstudie, waarbij de positief voorspellende waarde van cetuximab-800CW voor een positief snijvlak wordt onderzocht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:160–4)

De GERSOC-studie: een multicenter, cluster-gerandomiseerde studie naar de waarde van het verrichten van geriatrische screening bij de behandeling van oudere patiënten met een primair ovariumcarcinoom

SAMENVATTING

Veertig procent van de patiënten met een primair ovariumcarcinoom is 70 jaar of ouder. Het blijkt moeilijk om te voorspellen wie van hen baat heeft bij de intensieve standaardtherapie (zes chemokuren met carboplatine/paclitaxel en cytoreductieve chirurgie) en bij wie een aangepaste behandeling aangewezen is. Identificatie van kwetsbare patiënten kan plaatsvinden door middel van een ‘comprehensive geriatric assessment’ (CGA). Om te onderscheiden welke ouderen deze uitgebreide geriatrische evaluatie behoeven zijn geriatrische screeningstests ontwikkeld. Er is echter weinig bekend over het effect van een geriatrische screening op het beloop van de behandeling. De GERSOC-studie (‘GERiatric Screening in the treatment of elderly patients with Ovarian Carcinoma’) is een pragmatische, cluster-gerandomiseerde studie waarin de toepassing van geriatrische screening bij patiënten ≥70 jaar met een primair ovariumcarcinoom stadium II-IV wordt vergeleken met de huidige standaardzorg. Patiënten in de interventie-ziekenhuizen ondergaan voorafgaand aan het vaststellen van het behandelplan een geriatrische screening. Afhankelijk van de uitslag van de screening wordt de standaardbehandeling of verwijzing naar de klinisch geriater voor een CGA geadviseerd, met eventueel een aanpassing in de behandeling. Patiënten in de controleziekenhuizen krijgen de huidige standaardzorg. Primair eindpunt is het verschil in voltooide standaard- en aangepaste behandelingen tussen beide groepen. Secundair worden onder andere kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit onderzocht. De GERSOC-studie beoogt de differentiatie tussen fitte en kwetsbare oudere patiënten te optimaliseren, resulterend in een meer gepersonaliseerde behandelstrategie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:115–9)

BELLINI-studie: neoadjuvante immuuntherapie voor patiënten met tripel-negatieve of ER-positieve (HER2-negatieve) borstkanker

SAMENVATTING

‘Checkpoint’-remmers, zoals anti-PD-1, zijn mogelijk effectiever in een vroeg stadium van behandeling van kanker door een betere fitheid van het immuunsysteem. ^1,2 Neoadjuvante behandeling met ‘checkpoint’-remmers liet recentelijk veelbelovende resultaten zien met een tumorrespons bij een groot deel van de patiënten met melanoom, long- of coloncarcinoom.^2–5 Recentelijk is ‘checkpoint’-remming goedgekeurd voor patiënten met tripel-negatieve borstkanker (TNBC) met gemetastaseerde ziekte, maar de waarde van deze behandeling in de neoadjuvante setting is nog onduidelijk. In de BELLINI-studie worden TNBC en ER⁺/HER2⁻-borstkankerpatiënten gedurende vier weken neoadjuvant behandeld met ‘checkpoint’-remmers, namelijk twee cycli nivolumab (anti-PD-1)-monotherapie. Hierna wordt de reguliere behandeling (neoadjuvante chemotherapie, chirurgie enz.) gestart. Het doel van deze studie is om beter te begrijpen welke borstkankerpatiënten baat hebben bij neoadjuvante immuuntherapie. Het primaire eindpunt is immuunactivatie, waarbij wordt gekeken naar toename en activatie van tumorinfiltrerende lymfocyten en immuungerelateerde genexpressie. Secundaire eindpunten zijn haalbaarheid, pathologische respons en radiologische respons.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:76–9)

Robot-geassisteerde minimaal-invasieve thoracolaparoscopische oesofagusresectie versus open transthoracale oesofagusresectie voor resectabel oesofaguscarcinoom: de ROBOT-studie

SAMENVATTING

Achtergrond: De in opzet curatieve standaardbehandeling van resectabel oesofaguscarcinoom bestond in 2012 wereldwijd uit neoadjuvante chemoradiotherapie (CROSS-schema) of perioperatieve chemotherapie (MAGIC-schema), gevolgd door een open transthoracale oesofagusresectie (OTE) inclusief adequate lymfadenectomie. Hedendaags bestaat perioperatieve chemotherapie echter uit het FLOT-schema wegens evidente overlevingswinst. Robot-geassisteerde minimaal-invasieve thoracolaparoscopische oesofagusresectie (RAMIE) zou postoperatieve complicaties kunnen reduceren.

Methoden: In deze ‘single-center randomized controlled trial’ werden 112 patiënten met resectabel intrathoracaal oesofaguscarcinoom gerandomiseerd naar OTE of RAMIE. Het primaire eindpunt bedroeg het percentage operatie-gerelateerde postoperatieve complicaties graad ≥2 volgens de gemodificeerde Clavien-Dindo-classificatie (GCDC). Als secundaire eindpunten werden intra-operatieve en perioperatieve complicaties, functioneel herstel, overleving en kwaliteit van leven gerapporteerd.

Uitkomsten ROBOT-studie: RAMIE resulteerde in een gereduceerd percentage operatie-gerelateerde en cardiopulmonale postoperatieve complicaties, verminderde postoperatieve pijn, een verbeterd postoperatief functioneel herstel en een verhoogde kwaliteit van leven vergeleken met OTE. Oncologische uitkomsten waren vergelijkbaar en in overeenstemming met de hoogste huidige kwaliteitseisen. RAMIE is aanbevolen voor patiënten met resectabel intrathoracaal oesofaguscarcinoom.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:32–40)

Het DOMEC-onderzoek: een fase 2-onderzoek naar de effectiviteit van ‘checkpoint’- en PARP-remming bij gerecidiveerd endometriumcarcinoom

SAMENVATTING

Vergevorderd (gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd) endometriumcarcinoom heeft een slechte prognose. Voor vrouwen met afstandsmetastasen van een endometriumcarcinoom bedraagt de 5-jaarsoverleving slechts 10–20%. Eerstelijns- systemische therapie bestaat uit platinum-bevattende chemotherapie of hormoontherapie gevolgd door chemotherapie. Er is geen standaard vervolgbehandeling. Moleculaire tumoreigenschappen kunnen een aangrijpingspunt zijn voor meer gepersonaliseerde vervolgbehandeling, zoals poly-(ADP-ribose)polymerase (PARP)-remming en immuuntherapie. PARP-remmers blokkeren een eiwit dat kankercellen gebruiken om DNA te herstellen. Dit leidt voornamelijk in homologe recombinatiedeficiënte (HRD) tumoren, zoals tumoren met een BRCA-genmutatie, tot celdood. Met name bij het niet-endometrioïd endometriumcarcinoom komt HRD frequent voor en lijken PARP-remmers een aantrekkelijke behandelmogelijkheid. Immuuntherapie met ‘checkpoint’-blokkade van ‘programmed cell death protein-1’ (PD-1)/’programmed cell death ligand 1’ (PD-L1) heft de remming van de T-cel-gemedieerde immuunrespons op. In endometriumcarcinomen met een hoge mutatiefrequentie, zoals tumoren met polymerase-epsilon (POLE)- mutatie of ‘mismatch-repair’-deficiëntie, is de responskans op PD-L1-blokkade relatief hoog. Verondersteld wordt dat combinatiebehandeling met PARP-remming en ‘checkpoint’-blokkade een synergistisch antitumoreffect oplevert. Het DOMEC-onderzoek (‘Durvalumab and Olaparib in Metastatic/recurrent Endometrial Cancer’) is een Nederlands, prospectief, multicenter, fase 2-’Dutch Gynaecology Oncology Group’ (DGOG)-onderzoek naar de werkzaamheid van de PD-L1-blokker durvalumab (elke vier weken 1.500 mg intraveneus) in combinatie met PARP-remmer olaparib (tweemaal daags 300 mg tablet) bij 55 patiënten met gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd endometriumcarcinoom, inclusief carcinosarcoom uitgaande van de uterus. Primair eindpunt is progressievrije overleving; secundaire eindpunten zijn responskans, algehele overleving, toxiciteit en voorspellende biomarkers.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:334–9)

Adjuvante ‘hepatic arterial infusion pump’-chemotherapie met resectie in vergelijking met resectie alleen voor patiënten met resectabele colorectale levermetastasen: het PUMP-onderzoek

SAMENVATTING

Bijna 70% van de patiënten krijgt een recidief na resectie van colorectale levermetastasen (CRLM). Bij de helft van deze patiënten is dit een recidief in de lever. Er is op dit moment in Nederland geen standaardtherapie beschikbaar om de kans op recidiefziekte na de operatie te verkleinen. Een groot retrospectief onderzoek van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center liet een winst van bijna twee jaar zien met ‘hepatic arterial infusion pump’ (HAIP)-chemotherapie. Patiënten krijgen een hoge dosis intra-arteriële chemotherapie (floxuridine) toegediend met een chemopomp die subcutaan wordt geplaatst tijdens de resectie van de CRLM. Het Erasmus MC Kanker Instituut is samen met vijf andere centra in Nederland gestart met deze veelbelovende behandeling. Na het doorlopen van het haalbaarheidsonderzoek zijn de eerste drie ziekenhuizen in Nederland gestart met het gerandomiseerde PUMP-onderzoek waarbij het effect van adjuvante HAIP-chemotherapie met resectie van de CRLM wordt vergeleken met resectie van de CRLM alleen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:289–92)