klinische trial

TONIC-studie: gerandomiseerde, nietvergelijkende, fase 2-studie met nivolumab na inductietherapie bij patiënten met tripel-negatieve borstkanker

Samenvatting

Tripel-negatieve borstkanker (TNBC) is een agressieve vorm van borstkanker. Indien er sprake is van gemetastaseerde ziekte bedraagt de mediane overleving slechts een jaar. Er is dan ook een grote behoefte aan nieuwe middelen om TNBC beter te kunnen behandelen. Immuuntherapie met T-cel-checkpointremmers is voor een subgroep van patiënten met een melanoom of longkanker een zeer effectieve therapie. Tot op heden is er weinig ervaring met T-cel-checkpointremmers bij borstkanker, maar vroege fase 1-resultaten laten zien dat ongeveer 9–20% van de TNBC-patiënten baat heeft bij anti-PD1. De volgende uitdagingen liggen voor ons: 1) het vinden van voorspellende markers om TNBC-patiënten die baat kunnen hebben bij anti-PD1 te identificeren en 2) het vergroten van de respondergroep door het optimaliseren van T-cel-checkpointremmers, bijvoorbeeld door combinatie met standaard antikankerbehandelingen. Voor meerdere cytostatica is aangetoond dat juist in een lage dosering facetten van de antikankerimmuunrespons kunnen worden gestimuleerd. De TONIC-studie is een fase 2-studie waarbij bij patiënten met gemetastaseerde TNBC wordt getest of respons op anti-PD1 (nivolumab) kan worden verhoogd door een zogenoemde immuuninductiebehandeling te geven met lage dosis chemotherapie (adriamycine, cyclofosfamide, cisplatine) of lage dosis radiotherapie.

(Ned Tijdschr Oncol 2016;13:285–8)

POstoperatieve Lokale Stereotactische radiotherapie versus Observatie gevolgd na een complete Resectie van een solitaire hersenmetastase: de POLSOR-studie

Samenvatting

Na chirurgische verwijdering van een enkele metastase in de hersenen, volgde tot voor kort standaard een aanvullende bestraling van de gehele hersenen (‘whole brain radiation therapy’; WBRT). Deze behandeling was erop gericht de kans te verkleinen dat de metastase terug zou komen in het operatiegebied, maar ook om de kans op nieuwe uitzaaiingen op andere plekken in de hersenen te verkleinen. Een gerandomiseerde EORTC-studie uit 2011 toonde aan dat WBRT beide kansen inderdaad verminderde, echter zonder een langere overleving te bewerkstelligen.¹ Bovendien is WBRT niet zonder bijwerkingen: vermoeidheid, volledig haarverlies en vermindering van geheugen en concentratie worden regelmatig beschreven, wat een negatieve (meestal tijdelijke) invloed heeft op de kwaliteit van leven.² Op basis van deze resultaten heeft een deel van de radiotherapiecentra in Nederland ervoor gekozen om WBRT achterwege te laten na, op een postoperatieve MRI bevestigde, totale verwijdering van een enkele hersenmetastase. In deze centra worden patiënten na de operatie nauwgezet geobserveerd, waarbij eens per 3 maanden gedurende de eerste 2 jaar een MRI-scan van de hersenen wordt gemaakt. Een alternatief dat in andere centra wordt toegepast is het uitvoeren van een precisiebestraling uitsluitend op de (wand van de) operatieholte. Ondanks meerdere publicaties over deze stereotactische postoperatieve bestraling is dit echter niet onderzocht in een gerandomiseerde setting. Het doel van de huidige multicentrumstudie is om na complete resectie van een solitaire hersenmetastase de uitkomst van deze lokale radiotherapie te vergelijken met observatie in termen van lokale controle, kwaliteit van leven en neurocognitief functioneren. In beide groepen zullen 35 patiënten worden geïncludeerd.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:289–93)

Stereotactische bestraling voor pijnvermindering en kwaliteit van leven bij wervelmetastasen: de gerandomiseerde multicentrum RACOST-studie

Samenvatting

Veel patiënten met kanker ontwikkelen wervelmetastasen die ernstige pijnklachten kunnen geven en daarmee een verslechtering van kwaliteit van leven. Al vele jaren wordt conventionele radiotherapie toegepast als een effectieve behandelmethode om pijnklachten van wervelmetastasen te verminderen. Een derde van de patiënten heeft onvoldoende pijnvermindering na een eenmalige bestraling en een kwart behoeft herbestraling. Met de verbeteringen van onder andere systemische therapie, neemt de levensverwachting van gemetastaseerde patiënten toe en hierbij is het risico op terugkeer van de pijnklachten groter. Door middel van stereotaxie kan er een hogere dosis worden gegeven, die mogelijk een langdurigere lokale controle geeft en ook effectiever kan zijn bij de meer stralingsresistente tumoren. Stereotaxie is echter een technisch complexe behandeling en daardoor duurder in vergelijking met conventionele bestraling. De vraag is of er een subgroep patiënten is die meer baat heeft bij een hoge dosis stereotactische bestraling en daarmee een betere kwaliteit van leven heeft in vergelijking met de huidige standaard eenmalige lage dosering conventionele bestraling.

De RACOST-studie is een prospectieve gerandomiseerde multicentrumstudie waarin wordt onderzocht of stereotactische bestraling een betere en langdurigere pijnvermindering, lokale controle en betere kwaliteit van leven geeft. Er wordt gerandomiseerd tussen eenmalig conventionele (8 Gy) en eenmalig stereotactische (20 Gy) radiotherapie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:175–8)

Gerandomiseerd fase 2-onderzoek waarbij de combinatie van PD-1-blokkade met kortdurende BRAFen MEK-remming wordt vergeleken met anti-PD-1-monotherapie bij stadium IV-melanoompatiënten met een BRAF-V600-mutatie

Samenvatting

Door de komst van immuuntherapie en doelgerichte therapie is de behandeling voor patiënten met melanoom stadium IV revolutionair veranderd. Immuuntherapie met T-cel-checkpointremmers is de meest veelbelovende therapie met kans op langdurige respons. Anti-PD-1 is momenteel een van de eerste keuzes voor systemische therapie van patiënten met melanoom stadium IV in Nederland (WIN-O-advies 2016). Voor patiënten met een BRAF-V600-mutatie bestaat ook doelgerichte behandeling met een combinatie van een BRAF- en een MEK-remmer. Deze behandeling heeft een hogere kans op respons; dit is helaas vaak maar van korte duur (gemiddeld 10–12 maanden). De gedachte bestaat om deze behandelstrategieën te combineren om zo een grote kans op snelle respons te bewerkstelligen door doelgerichte therapie en tegelijkertijd een langdurige klinische respons te verkrijgen door immuuntherapie. In preklinisch onderzoek wordt gezien dat behandeling met een BRAF- en MEK-remmer zorgt voor activatie van het immuunsysteem en synergistisch is in combinatie met PD-1-blokkade. Het is onduidelijk of BRAF+MEK-remming continu met PD-1-blokkade moet worden gecombineerd of dat intermitterende BRAF+MEK-remming beter is. Voor dit laatste schema spreekt de observatie dat de toename van BRAF+MEKgeïnduceerde T-celinfiltratie het sterkst is aan het begin van de behandeling. De IMPemBra-studie zal daarom een behandeling van intermitterende BRAF- en MEK-remming in combinatie met pembrolizumab vergelijken met pembrolizumab-monotherapie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:136–40)

Radiofrequente ablatie van het lokaal irresectabel pancreascarcinoom en de mogelijkheid tot een resectie na inductiechemotherapie: de PELICAN-studie

Samenvatting

Patiënten met een lokaal irresectabel pancreascarcinoom hebben een slechte prognose, ondanks de ontwikkeling van nieuwe chemotherapeutische behandelingen. Radiofrequente ablatie (RFA) is haalbaar en veilig gebleken bij deze patiëntenpopulatie met aanwijzingen voor overlevingswinst. De PELICAN-studie is een gerandomiseerde multicentrumstudie die als doel heeft te onderzoeken of RFA plus palliatieve chemotherapie een verlenging van de levensduur geeft ten opzichte van palliatieve chemotherapie alleen. Bovendien biedt de studie voor sommige patiënten een mogelijkheid tot resectie van de tumor na 2 maanden inductiechemotherapie. Sinds april 2015 zijn 11 van de 15 centra, aangesloten bij de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG; www.dpcg.nl), open voor inclusie. Voor verwijzing van patiënten of aanvullende informatie over de PELICAN-studie kunt u terecht op www.pelicantrial.nl, mailen naar pelican@dpcg.nl of bellen naar 06 83 90 42 42.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:91–4)

De DIRINO-studie: dieetrestrictie voorafgaand aan de eerste of tweede cyclus irinotecan bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Samenvatting

Meer dan de helft van de patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom heeft momenteel niet (optimaal) baat van irinotecan als tweedelijnsbehandeling. In recente preklinische studies bij muizen hebben we laten zien dat de antitumoreffecten door irinotecan kunnen worden versterkt door te vasten voor de behandeling met irinotecan. Daarnaast kan de toxiciteit van de behandeling met irinotecan worden verminderd door te vasten. Terwijl de muizen significant beter beschermd waren tegen de bijwerkingen van irinotecanchemotherapie na 72 uur vasten, waren de concentraties van SN-38 (de actieve metaboliet van irinotecan) in zowel plasma als gezond leverweefsel significant lager en neigen de intratumorale concentraties hoger te zijn. Dit artikel beschrijft de DIRINO-studie; een tweearmige ‘cross-over’-studie waarin patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom worden gerandomiseerd tussen 5 dagen dieetrestrictie voorafgaand aan de eerste of tweede cyclus irinotecan. Primair willen we in deze studie een 25% afname van de SN-38-concentratie in gezond leverweefsel aantonen (zonder afname van de intratumorale SN-38-concentratie) 24 uur na de irinotecan-gift met voorafgaand dieetrestrictie in vergelijking met een normaal dieet. Secundaire eindpunten zijn systemische en intratumorale farmacokinetiek van irinotecan en toxiciteit.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:95–7)

NVALT 22: eerstelijnschemotherapie voor patiënten met KRAS-positief niet-kleincellig longcarcinoom: een fase 3-studie waarin cisplatine-pemetrexed wordt vergeleken met carboplatine-paclitaxel-bevacizumab

Samenvatting

Achtergrond: Cisplatine-pemetrexed en carboplatinepaclitaxel- bevacizumab zijn beide geregistreerde chemotherapiecombinaties voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). In een retrospectieve analyse van eerstelijnschemotherapie voor KRAS-positieve patiënten met NSCLC bleek de respons en progressievrije overleving beter te zijn voor carboplatine-paclitaxelbevacizumab dan andere chemotherapiecombinaties.

Doel: Vergelijken van 2 standaard eerstelijnschemotherapiecombinaties voor de behandeling van KRAS-positief gemetastaseerd NSCLC.

Studieopzet: Multicentrum open-label gerandomiseerde fase 3-studie. Na stratificatie voor KRAS-mutatie (G12V versus G12C versus anders), ‘performance status’ (0–1 vs. 2) en hersenmetastasen (ja of nee) worden patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen carboplatinepaclitaxel- bevacizumab en cisplatine-pemetrexed.

Studiepopulatie: Patiënten met histologisch of cytologisch bewezen stadium IV NSCLC, gekenmerkt door een KRAS-mutatie en geschikt voor eerstelijnschemotherapie.

Interventie: Behandeling met 1 van de 2 volgende chemotherapiecombinaties: a) carboplatine-paclitaxel- bevacizumab of b) cisplatine-pemetrexed tot een maximum van 6 cycli. Onderhoudsbehandeling met bevacizumab (groep a) en pemetrexed (groep b) is toegestaan tot aan progressie. Bloed en weefsel zullen optioneel worden afgenomen en verzameld voor translationeel onderzoek ter evaluatie van voorspellende biomarkers.

Statistische analyse: Deze studie is ontworpen om de superioriteit van carboplatine-paclitaxel-bevacizumab te bewijzen ten opzichte van cisplatine-pemetrexed met een hazardratio van 0,67. In totaal zullen 201 gebeurtenissen nodig zijn voor de analyse van het primaire eindpunt. Hiervoor dienen 240 patiënten te worden geïncludeerd. Na 101 gebeurtenissen zal een interimanalyse plaatsvinden. Deze dient om te beoordelen of het primaire eindpunt kan worden behaald.

Primair eindpunt: Progressievrije overleving, gedefinieerd met behulp van de responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST).

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:57–60)