klinische trial

De NVALT25-ELDAPT-studie: selectie van de optimale behandeling voor de oudere patiënt met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom

Samenvatting

Gelijktijdige chemoradiotherapie (CHRT) is de standaardbehandeling voor patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Deze intensieve behandeling geeft bij patiënten met een goede ‘performance status’ de grootste kans op langdurige ziektecontrole en overleving, maar kan gepaard gaan met ernstige acute en late toxiciteit. Er is echter weinig informatie over een adequate selectie van CHRT, het effect van de behandeling en bijwerkingen bij de oudere patiëntenpopulatie. Om te voorspellen welke oudere patiënten voordeel kunnen hebben bij een intensieve behandeling met CHRT zijn betrouwbare instrumenten nodig. Hiermee kan mogelijk een subgroep van medisch fitte ouderen worden onderscheiden van kwetsbare patiënten. Het doel van de NVALT25-ELDAPT-studie (NCT02284308) is tweeledig: ten eerste wordt beoogd een betrouwbaar en klinisch toepasbaar screeningsinstrument te ontwikkelen om voor de individuele patiënt de beste behandeling te selecteren op basis van gradatie van fitheid. Hiervoor worden alle patiënten met stadium III NSCLC ≥75 jaar gevraagd deel te nemen aan een uitgebreid geriatrisch assessment (deel 1 van de studie). Het tweede doel is om voor patiënten die op basis van het assessment als fit genoeg worden beoordeeld om intensieve behandeling te ondergaan, te onderzoeken welke behandeling met CHRT de meest optimale is. Alle andere patiënten worden in het observationele deel van de studie behandeld naar inzicht van de behandelend arts en wensen van de patiënt. Daarnaast wordt voor alle deelnemende patiënten de overleving gecorrigeerd voor kwaliteit van leven per fitheidscategorie en de behandelstrategie in kaart gebracht. De NVALT25-ELDAPT-studie beoogt met haar resultaten de behandelselectie te optimaliseren en hiermee de best mogelijke uitkomst te bereiken voor de individuele oudere patiënt.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:151–5)

De PORTEC-4a-studie: fase 3-studie naar de waarde van een geïntegreerd moleculair risicoprofiel bij indicatiestelling tot adjuvante radiotherapie bij stadium I-II endometriumcarcinoom

Samenvatting

Endometriumcarcinoom wordt doorgaans in een vroeg stadium gediagnosticeerd, waarbij uterus- en adnexextirpatie de standaardbehandeling is. In eerdere onderzoeken is aangetoond dat postoperatieve radiotherapie (RT) de kans op lokaal recidief significant vermindert, echter zonder invloed op de overleving. De meeste (75%) lokale recidieven treden op in de proximale vagina en kunnen dan alsnog effectief worden behandeld. Na de PORTEC-1-studie werd de indicatie voor RT beperkt tot patiënten met risicofactoren. De PORTEC-2-studie toonde dat vaginale brachytherapie zeer effectief is in het voorkomen van vaginaal recidief, met minder bijwerkingen en betere kwaliteit van leven dan uitwendige RT. Postoperatief behandelen van alle patiënten met risicofactoren kan worden beschouwd als overbehandeling, aangezien bij een afwachtend beleid de uiteindelijke lokale controle (inclusief recidiefbehandeling) ongeveer gelijk zou zijn aan de lokale controle na adjuvante brachytherapie. Patiënt-preferentieonderzoek heeft echter uitgewezen dat verlaging van de recidiefkans zeer belangrijk wordt gevonden, ook zonder overlevingswinst, en dat patienten de weinig belastende vaginale brachytherapie prefereren boven een afwachtend beleid. Recentelijk zijn moleculair-genetische eigenschappen van het endometriumcarcinoom bekend geworden en is een geïntegreerd klinisch-pathologisch en moleculair risicoprofiel ontwikkeld met een sterkere prognostische betekenis voor de individuele tumor. Hiermee kan de indicatiestelling tot adjuvante radiotherapie worden verbeterd en overbehandeling verminderd.

In de multicentrum PORTEC-4a-studie zullen patiënten met endometrioïd type stadium I-II endometriumcarcinoom met risicofactoren worden gerandomiseerd (1:2) tussen vaginale brachytherapie (standaardgroep) of bepaling van het geïntegreerd moleculair risicoprofiel (experimentele groep), waarbij patiënten met een gunstig profiel worden geobserveerd, patiënten met een intermediair profiel vaginale brachytherapie krijgen, en bij patiënten met een ongunstig profiel uitwendige radiotherapie van het bekkengebied wordt gegeven. De eerste 50 patiënten worden opgenomen in een pilotfase, waarbij primaire eindpunten de acceptatie van de studie en de logistiek van bepalen van het moleculaire profiel binnen twee weken zijn. Bij gunstige uitkomst van de pilotfase wordt de studie gecontinueerd tot 500 evalueerbare patiënten. Primair studie-eindpunt is vaginaal recidief; secundaire eindpunten zijn algemene en ziektevrije vijfjaarsoverleving, vaginale controle inclusief recidiefbehandeling, recidieven in het bekken en op afstand, bijwerkingen, kwaliteit van leven en zorgkosten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:66–72)

Het Drug Rediscovery Protocol (DRUP): een nationaal onderzoek naar de effectiviteit van doelgerichte therapie bij behandeling van patiënten met een vergevorderde maligniteit en een bekend moleculair tumorprofiel

Samenvatting

De Drug Rediscovery Protocol (DRUP) is een nationaal, multicentrumonderzoek, opgezet namens het Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT). Patiënten met een vergevorderde of gemetastaseerde maligniteit worden op basis van histologie en moleculair tumorprofiel, buiten de geregistreerde indicaties, behandeld met commercieel verkrijgbare, doelgerichte therapie. Patiënten met progressieve ziekte na standaardlijnen therapie komen voor deelname in aanmerking. Enerzijds krijgen uitbehandelde patiënten hiermee toegang tot potentieel effectieve medicatie, anderzijds wordt zo een testplatform gecreëerd voor betere inzet van bestaande geneesmiddelen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:29–32)

TONIC-studie: gerandomiseerde, nietvergelijkende, fase 2-studie met nivolumab na inductietherapie bij patiënten met tripel-negatieve borstkanker

Samenvatting

Tripel-negatieve borstkanker (TNBC) is een agressieve vorm van borstkanker. Indien er sprake is van gemetastaseerde ziekte bedraagt de mediane overleving slechts een jaar. Er is dan ook een grote behoefte aan nieuwe middelen om TNBC beter te kunnen behandelen. Immuuntherapie met T-cel-checkpointremmers is voor een subgroep van patiënten met een melanoom of longkanker een zeer effectieve therapie. Tot op heden is er weinig ervaring met T-cel-checkpointremmers bij borstkanker, maar vroege fase 1-resultaten laten zien dat ongeveer 9–20% van de TNBC-patiënten baat heeft bij anti-PD1. De volgende uitdagingen liggen voor ons: 1) het vinden van voorspellende markers om TNBC-patiënten die baat kunnen hebben bij anti-PD1 te identificeren en 2) het vergroten van de respondergroep door het optimaliseren van T-cel-checkpointremmers, bijvoorbeeld door combinatie met standaard antikankerbehandelingen. Voor meerdere cytostatica is aangetoond dat juist in een lage dosering facetten van de antikankerimmuunrespons kunnen worden gestimuleerd. De TONIC-studie is een fase 2-studie waarbij bij patiënten met gemetastaseerde TNBC wordt getest of respons op anti-PD1 (nivolumab) kan worden verhoogd door een zogenoemde immuuninductiebehandeling te geven met lage dosis chemotherapie (adriamycine, cyclofosfamide, cisplatine) of lage dosis radiotherapie.

(Ned Tijdschr Oncol 2016;13:285–8)

POstoperatieve Lokale Stereotactische radiotherapie versus Observatie gevolgd na een complete Resectie van een solitaire hersenmetastase: de POLSOR-studie

Samenvatting

Na chirurgische verwijdering van een enkele metastase in de hersenen, volgde tot voor kort standaard een aanvullende bestraling van de gehele hersenen (‘whole brain radiation therapy’; WBRT). Deze behandeling was erop gericht de kans te verkleinen dat de metastase terug zou komen in het operatiegebied, maar ook om de kans op nieuwe uitzaaiingen op andere plekken in de hersenen te verkleinen. Een gerandomiseerde EORTC-studie uit 2011 toonde aan dat WBRT beide kansen inderdaad verminderde, echter zonder een langere overleving te bewerkstelligen.¹ Bovendien is WBRT niet zonder bijwerkingen: vermoeidheid, volledig haarverlies en vermindering van geheugen en concentratie worden regelmatig beschreven, wat een negatieve (meestal tijdelijke) invloed heeft op de kwaliteit van leven.² Op basis van deze resultaten heeft een deel van de radiotherapiecentra in Nederland ervoor gekozen om WBRT achterwege te laten na, op een postoperatieve MRI bevestigde, totale verwijdering van een enkele hersenmetastase. In deze centra worden patiënten na de operatie nauwgezet geobserveerd, waarbij eens per 3 maanden gedurende de eerste 2 jaar een MRI-scan van de hersenen wordt gemaakt. Een alternatief dat in andere centra wordt toegepast is het uitvoeren van een precisiebestraling uitsluitend op de (wand van de) operatieholte. Ondanks meerdere publicaties over deze stereotactische postoperatieve bestraling is dit echter niet onderzocht in een gerandomiseerde setting. Het doel van de huidige multicentrumstudie is om na complete resectie van een solitaire hersenmetastase de uitkomst van deze lokale radiotherapie te vergelijken met observatie in termen van lokale controle, kwaliteit van leven en neurocognitief functioneren. In beide groepen zullen 35 patiënten worden geïncludeerd.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:289–93)

Stereotactische bestraling voor pijnvermindering en kwaliteit van leven bij wervelmetastasen: de gerandomiseerde multicentrum RACOST-studie

Samenvatting

Veel patiënten met kanker ontwikkelen wervelmetastasen die ernstige pijnklachten kunnen geven en daarmee een verslechtering van kwaliteit van leven. Al vele jaren wordt conventionele radiotherapie toegepast als een effectieve behandelmethode om pijnklachten van wervelmetastasen te verminderen. Een derde van de patiënten heeft onvoldoende pijnvermindering na een eenmalige bestraling en een kwart behoeft herbestraling. Met de verbeteringen van onder andere systemische therapie, neemt de levensverwachting van gemetastaseerde patiënten toe en hierbij is het risico op terugkeer van de pijnklachten groter. Door middel van stereotaxie kan er een hogere dosis worden gegeven, die mogelijk een langdurigere lokale controle geeft en ook effectiever kan zijn bij de meer stralingsresistente tumoren. Stereotaxie is echter een technisch complexe behandeling en daardoor duurder in vergelijking met conventionele bestraling. De vraag is of er een subgroep patiënten is die meer baat heeft bij een hoge dosis stereotactische bestraling en daarmee een betere kwaliteit van leven heeft in vergelijking met de huidige standaard eenmalige lage dosering conventionele bestraling.

De RACOST-studie is een prospectieve gerandomiseerde multicentrumstudie waarin wordt onderzocht of stereotactische bestraling een betere en langdurigere pijnvermindering, lokale controle en betere kwaliteit van leven geeft. Er wordt gerandomiseerd tussen eenmalig conventionele (8 Gy) en eenmalig stereotactische (20 Gy) radiotherapie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:175–8)

Gerandomiseerd fase 2-onderzoek waarbij de combinatie van PD-1-blokkade met kortdurende BRAFen MEK-remming wordt vergeleken met anti-PD-1-monotherapie bij stadium IV-melanoompatiënten met een BRAF-V600-mutatie

Samenvatting

Door de komst van immuuntherapie en doelgerichte therapie is de behandeling voor patiënten met melanoom stadium IV revolutionair veranderd. Immuuntherapie met T-cel-checkpointremmers is de meest veelbelovende therapie met kans op langdurige respons. Anti-PD-1 is momenteel een van de eerste keuzes voor systemische therapie van patiënten met melanoom stadium IV in Nederland (WIN-O-advies 2016). Voor patiënten met een BRAF-V600-mutatie bestaat ook doelgerichte behandeling met een combinatie van een BRAF- en een MEK-remmer. Deze behandeling heeft een hogere kans op respons; dit is helaas vaak maar van korte duur (gemiddeld 10–12 maanden). De gedachte bestaat om deze behandelstrategieën te combineren om zo een grote kans op snelle respons te bewerkstelligen door doelgerichte therapie en tegelijkertijd een langdurige klinische respons te verkrijgen door immuuntherapie. In preklinisch onderzoek wordt gezien dat behandeling met een BRAF- en MEK-remmer zorgt voor activatie van het immuunsysteem en synergistisch is in combinatie met PD-1-blokkade. Het is onduidelijk of BRAF+MEK-remming continu met PD-1-blokkade moet worden gecombineerd of dat intermitterende BRAF+MEK-remming beter is. Voor dit laatste schema spreekt de observatie dat de toename van BRAF+MEKgeïnduceerde T-celinfiltratie het sterkst is aan het begin van de behandeling. De IMPemBra-studie zal daarom een behandeling van intermitterende BRAF- en MEK-remming in combinatie met pembrolizumab vergelijken met pembrolizumab-monotherapie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:136–40)