klinische trial

Effectiviteit van atezolizumab en carboplatine bij patiënten met gemetastaseerde lobulaire borstkanker: de GELATO-studie

Samenvatting

Invasieve lobulaire borstkanker (ILC) is een histologisch borstkankersubtype dat bij ongeveer 5–10% van alle borstkankerpatiënten voorkomt. Het wordt gekenmerkt door metastasering naar het skelet, ovaria, peritoneum en gastro-intestinale kanaal. Naast de specifieke morfologie is er vaak sprake van verlies van E-cadherine. Translationeel onderzoek heeft uitgewezen dat er, op basis van genetische kenmerken, genen eiwitexpressie, globaal twee subtypen van ILC lijken te bestaan: een immuun-gerelateerd (IR) en hormoon-gerelateerd (HR) subtype. In het IR-subtype wordt hogere expressie gezien van genen gerelateerd aan T-cellen, zoals CD4, CD8 en CD274 (PD-L1). IRILC’s lijken in vitro gevoeliger voor DNA-beschadigende chemotherapie, zoals platinum.

Immuun-checkpoint-remmers worden met succes gebruikt in de behandeling van meerdere tumortypen, zoals melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom. De eerste resultaten van fase 1- en 2-studies bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker zijn veelbelovend, met name bij tripel-negatieve borstkanker. Bij oestrogeenreceptor (ER)-positieve borstkanker lijkt er een kleine subgroep te zijn met langdurig voordeel. Tot op heden zijn er nog geen gegevens beschikbaar over immuuntherapie bij ILC-patiënten. De GELATO-studie is een multicenter fase 2-studie, waarbij wordt gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van een combinatie van lage dosis carboplatine met anti-PDL1 (atezolizumab). Er worden tumorbiopten en bloed afgenomen voor uitgebreid translationeel onderzoek. De focus hiervan ligt op het exploreren van voorspellende biomarkers voor immuuntherapie en het bestuderen van de lokale en systemische immuunrespons na lage dosis carboplatine en anti-PDL1.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:64–7)

NICHE-studie: preoperatief nivolumab, ipilimumab en COX2-remming bij vroegstadium-coloncarcinoom

Samenvatting

Immuuntherapie heeft de afgelopen jaren een belangrijke rol gekregen bij de behandeling van verschillende kankersoorten, waaronder melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom en blaascarcinoom. Bij het coloncarcinoom is immuuntherapie vooralsnog alleen bij de kleine groep patiënten met een gemetastaseerd ‘mismatch repair deficiënt’ (dMMR/MSI) coloncarcinoom effectief gebleken. In verschillende publicaties varieert de responskans op anti-PD-1-immuuntherapie, zijnde nivolumab of pembrolizumab, van 31% tot 52% met ziektecontrole bij 69–83% van de patiënten.^1–3 Een recente update van de Checkmate-142-studie toonde voor de combinatiebehandeling met nivolumab en ipilimumab een responskans van 55%.⁴

De doorbraak voor de grote groep microsatellietstabiele coloncarcinomen moet echter nog komen. De studies die tot nu toe zijn gedaan en gepubliceerd beperken zich tot het gemetastaseerde coloncarcinoom, veelal bij uitbehandelde patiënten.

Waarom immuuntherapie bij deze groep niet werkt is nog niet duidelijk. Een mogelijke verklaring is het lage aantal mutaties bij het MMR-proficiënte (pMMR/MSS) coloncarcinoom. Maar mogelijk is de kans op respons op immuuntherapie van het gemetastaseerde coloncarcinoom anders dan bij niet-gemetastaseerde ziekte, aangezien er in primaire, niet gemetastaseerde colontumoren een significant hogere mate van immuuncelinfiltratie wordt gezien.^5,6 Daarnaast blijkt uit preklinisch onderzoek bij muizen dat de combinatie van COX(2)-remming met immuuntherapie leidt tot betere responsen door onder andere toegenomen T-celinfiltratie.⁷ Bovengenoemde heeft geleid tot de NICHE-studie, een fase 2-/exploratieve studie, waarin patiënten met een niet-gemetastaseerd coloncarcinoom, zowel pMMR als dMMR, kortdurend met immuuntherapie worden behandeld voorafgaand aan de operatie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:24–7)

Effect meten van behandeling van gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met cabazitaxel met 18F-fluoromethylcholine PET-CT (CABAZIPET)

Samenvatting

Van cabazitaxel is aangetoond dat het de overleving van patiënten met post-docetaxel gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) kan verbeteren. Desalniettemin is cabazitaxel niet bij alle patiënten effectief en kan het ernstige bijwerkingen hebben. Om deze reden kan vroege identificatie van patiënten met respons op behandeling mogelijk leiden tot een rationeler gebruik van cabazitaxel. Huidige toegepaste methoden zijn echter niet geschikt voor vroege detectie van therapierespons.

Van prostaatkankercellen is bekend dat het cholinemetabolisme verhoogd is, waardoor ¹⁸F-fluoromethylcholine-positronemissietomografie (PET-CT) het mogelijk maakt om prostaatkanker in vivo te visualiseren. Bovendien kan men met PET-CT het verhoogde cholinemetabolisme kwantificeren, en daarom kan seriële kwantitatieve analyse van ¹⁸F-fluoromethylcholine mogelijk worden gebruikt voor vroege vaststelling van het effect van cabazitaxel. Het doel van de CABAZIPET-studie is het vaststellen van de diagnostische accuratesse van ¹⁸F-fluoromethylcholine-PET-CT in het voorspellen van klinische respons van mCRPC op behandeling met cabazitaxel.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:321–4)

De BIO-GIO-studie: het effect van esomeprazol op de biologische beschikbaarheid van afatinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker

Samenvatting

Tyrosinekineaseremmers (TKI’s) zijn veelgebruikte geneesmiddelen binnen de medische oncologie. Afatinib (Giotrif®) is een TKI die wordt voorgeschreven in de eerste lijn bij EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). De orale inname van TKI’s heeft, naast het voordeel van gebruiksgemak, juist het nadeel van verminderde oplosbaarheid bij een minder zuur milieu. De oplosbaarheid van een TKI is slechter bij een hogere pH in de maag en wordt hierdoor minder goed in het bloed opgenomen. Deze lagere biologische beschikbaarheid kan nadelig zijn voor het therapeutisch effect, aangezien er een concentratie-effectrelatie bestaat voor dit medicijn. Aangezien veel oncologische patiënten een protonpompremmer (PPI) of andere maagzuurremmer gebruiken, is dit een relevant probleem in de gezondheidszorg. De BIO-GIO-studie heeft als doel te onderzoeken wat het effect is van de PPI esomeprazol op de biologische beschikbaarheid van afatinib. Naast de farmacokinetische uitkomsten worden ook de bijwerkingen geëvalueerd. De studie beslaat drie studiefasen van ieder twee weken. Fase A: afatinib zonder esomeprazol, fase B: afatinib gelijktijdig met esomeprazol, en fase C: afatinib drie uur na inname van esomeprazol. Aan het einde van iedere fase worden patiënten gedurende 24 uur opgenomen om het farmacokinetisch profiel in kaart te brengen. De BIO-GIO-studie is momenteel open voor patiënteninclusie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:325–7)

Onderzoek naar biomarkers in plasma voor het (snel) vaststellen van een tumorrespons bij de behandeling met nivolumab bij -gemuteerd niet-kleincellig longkanker: een exploratief onderzoek

Samenvatting

Bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) laat nivolumab bij 20% van de patiënten een langdurige respons zien. PD-L1 immuunhistochemische diagnostiek van de primaire tumor geeft een indicatie van de responskans, die in het beste geval echter nog steeds slechts 45% is. Er is een grote behoefte aan een goede voorspellende diagnostische biomarker. In deze studie willen we beoordelen of dat circulerend tumor-DNA zou kunnen zijn. Voor een eerste analyse nemen we daarvoor patiënten met een bekende KRAS-mutatie. Veertig patiënten met een KRAS-mutatie-positief gemetastaseerd NSCLC zullen worden geïncludeerd en behandeld met nivolumab. Het doel van de studie is het valideren van een minimaal invasieve bloedtest (specifiek circulerend tumor-DNA; ctDNA) die de responskans op nivolumab accuraat voorspelt. Er zal ctDNA uit plasma worden verkregen vóór de behandeling (‘baseline’), bij 1, 2, 4 en 6 weken en daarna bij verrichten van beeldvorming. De ctDNA-KRAS-mutanten in het celvrije plasma zullen worden bepaald en gekwantificeerd met behulp van de ddP-CR^TM KRAS-screening multiplex kit en de Idylla^TM ctKRAS mutation assay.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:280–4)

Een fase 2-studie naar cabazitaxel +/-rhenium-188 HEDP bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met progressie tijdens of na docetaxel: de ReCab II-studie

Samenvatting

Voor patiënten met een gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) is cabazitaxel de standaard tweedelijns chemotherapeutische behandeling. In de literatuur zijn er aanwijzingen dat botzoekende radiofarmaca, al dan niet in combinatie met chemotherapie, behoudens een palliatief effect ook invloed op de overleving kunnen hebben. In deze fase 2-studie (beoordeeld door de MEC-U, NL38495.100.12) onderzoeken wij het effect op overleving (primair eindpunt is progressievrije overleving), pijn en kwaliteit van leven van het toevoegen van rhenium-188 HEDP aan standaardbehandeling met cabazitaxel bij patiënten met CRPC en ossale metastasen. De inclusie is gestart in juni 2016.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:285–7)

CRITICS-II: een multicentrum gerandomiseerde fase 2-studie naar de optimale preoperatieve behandeling met chemotherapie en/of chemoradiotherapie van het resectabel maagcarcinoom

Samenvatting

De CRITICS-II-studie is een gerandomiseerde multicentrum fase 2-studie waarin drie neoadjuvante behandelingen bij het resectabel maagcarcinoom met elkaar worden vergeleken. Deze drie neoadjuvante behandelgroepen bestaan uit (1) chemotherapie, (2) chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie of (3) chemoradiotherapie. Alle neoadjuvante behandelingen zullen worden gevolgd door een maagresectie met D2-lymfeklierdissectie. Het doel van de CRITICS-II-studie is om de optimale preoperatieve behandeling van het resectabel maagcarcinoom te identificeren. De CRITICS-II-studie wordt ondersteund door KWF Kankerbestrijding.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:237–40)