Bijgewerkte resultaten van de fase I-studie CHRYSALIS, waarin een combinatie van amivantamab en lazertinib werd geëvalueerd, wijzen op duurzame responsen in een populatie van osimertinib-gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)-patiënten. Bovendien bleek uit ‘next-generation sequencing’ dat patiënten met EGFR-/MET-gebaseerde resistentie meer kans hadden om te reageren op deze nieuwe behandelingsmodaliteit.
Eerder bleek de combinatie van het EGFR-MET bispecifieke antilichaam amivantamab en de derdegeneratie anti-EGFR tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI) lazertinib effectief te zijn bij zowel behandelingsnaïeve als osimertinib-recidiverende patiënten met EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (‘non-small cell lung cancer’, NSCLC). Tijdens ASCO 2021 werden bijgewerkte resultaten van deze combinatie in osimertinib-recidiverende patiënten gepresenteerd, waaronder een analyse van potentiële responsieve biomarkers.
De CHRYSALIS-studie evalueerde het bijwerkingenprofiel, de farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van amivantamab en lazertinib bij patiënten met gevorderd NSCLC met een EGFR-exon-19 deletie of een L858R-mutatie. In deel 1 van de studie werden patiënten zonder beperking op eerdere therapie toegewezen aan een cohort met toenemende doses amivantamab (700-1.050 mg, eenmaal per week IV gedurende 28 dagen; daarna tweewekelijks) in combinatie met de standaard monotherapiedosering van lazertinib (240 mg oraal per dag). Het nog lopende deel van de studie evalueert de voorlopige werkzaamheid, zonder biomarkerselectie, bij patiënten die ziekteprogressie vertonen bij behandeling met osimertinib.
In deel 1 van de studie was de aanbevolen fase II-combinatiedosis de maximaal beoordeelde dosis van 1.050 mg (1.400 mg bij ≥80 kg) amivantamab plus 240 mg lazertinib. Dit doseringsschema werd ook gebruikt om het bijwerkingenprofiel en de effectiviteit te beoordelen in de op osimertinib-recidiverende populatie (n=45). De respons werd beoordeeld door de onderzoeker volgens RECIST v1.1. Osimertinib-resistentie mutaties of amplificaties in EGFR/MET, geïdentificeerd door next-generation sequencing (NGS) in het ctDNA of via tumorbiopsie (biomarker-positief), werden geëvalueerd voor het verrijken van respons.
In totaal waren 44/45 patiënten evalueerbaar aan de hand van ctDNA en 29/45 door tumor-NGS. Immunohistochemische (IHC) kleuring voor EGFR– en MET-expressie werd ook onderzocht als een potentiële biomarker voor respons. In totaal had 29% van de patiënten eerder hersenmetastase gerapporteerd en 73% had eerder TKI’s van de eerste of tweede generatie gekregen.
Na een mediane follow-up van 11,0 maanden werd een objectief responspercentage (ORR) van 36% gerapporteerd. Deze responsen bleken duurzaam: de mediane responsduur was 9,6 maanden en bij 69% van de responderende patiënten hield de respons ten minste 6 maanden aan. Het klinische baatpercentage (‘clinical benefit rate’, CBR) bedroeg 64% bij een mediane progressievrije overleving (‘progression-free surival’, PFS) van 4,9 maanden. Het bijwerkingenprofiel was consistent met eerdere ervaringen met amivantamab plus lazertinib, waarbij de meest voorkomende bijwerkingen (‘adverse event’, AE) bestonden uit infusiegerelateerde reacties (78%), huiduitslag (acneiforme dermatitis: 51% en huiduitslag: 27%) en paronychia (49%), waarvan de meerderheid graad 1-2 was. Verder kwamen behandelingsgerelateerde AE’s van graad ≥3 voor bij 16% en werden discontinueren van de behandeling en dosisreducties gerapporteerd bij respectievelijk 4% en 18% van de patiënten.
In totaal werd bij 17 van de 45 patiënten resistentie vastgesteld op basis van NGS EGFR/MET. Van deze patiënten reageerden er acht (47%) op de behandeling. Interessant is dat er ook een respons werd waargenomen bij drie patiënten met bijkomende EGFR/MET onafhankelijke resistentiemechanismen, zoals mTOR en celcyclusveranderingen. Bij deze patiënten was de mediane responsduur 0,4 maanden, met een CBR van 82% en een mediane PFS van 6,7 maanden. Onder de resterende 28 patiënten bij wie geen EGFR/MET-gebaseerde resistentie door NGS werd geïdentificeerd, was de ORR 29%. Onder deze 28 patiënten hadden 18 onbekende mechanismen van osimertinib-resistentie (8 partiële responsen), terwijl bij de resterende 10 een niet-EGFR/MET-resistentiemechanisme was geïdentificeerd (geen enkele responste). De mediane responsduur onder deze patiënten zonder een geïdentificeerd EGFR/MET-gebaseerd resistentiemechanisme was 8,3 maanden, met een CBR van 54% en een mediane PFS van 4,1 maanden.
Bij EGFR/MET-expressie geïdentificeerd door IHC-kleuring, hadden 20 van de 45 patiënten een tumorbiopsie die geschikt was voor IHC-kleuring na tumor NGS. Hiervan waren 10 patiënten IHC-positief voor EGFR/MET (gecombineerde EGFR+MET H-score ≥400), terwijl de rest IHC-negatief was. Negen van de tien IHC-positieve patiënten reageerden op de behandeling, met een mediane responsduur van 9,7 maanden, een CBR van 100% en een mediane PFS van 12,5 maanden. Daarentegen was de ORR slechts 10% in de IHC-negatieve groep.
De combinatie van amivantamab en lazertinib levert duurzame responsen op bij meer dan een derde van de chemotherapienaïeve patiënten met gevorderd NSCLC die recidieven vertoonden op osimertinib. Interessant is dat EGFR– en MET-gebaseerde resistentiebiomarkers een subgroep van patiënten identificeerden die meer kans hadden om op deze combinatie te reageren, hoewel ook een deel van de patiënten zonder een dergelijke resistentiemarker op de therapie reageerde.
Referentie
Bauml J, et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed, chemotherapy-naïve EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response. Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract 9006.
Naar boven
