CheckMate-8HW is de eerste fase III-studie waarin duale immuuntherapie wordt vergeleken met enkelvoudige immuuntherapie bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met een hoog niveau van microsatellietinstabiliteit of deficiënte DNA-mismatchreparatie. Met nivolumab plus ipilimumab is bij deze patiëntengroep in alle behandellijnen een superieure progressievrije overleving aangetoond ten opzichte van nivolumab, met een beheersbaar bijwerkingenprofiel.1 Samen met eerder gepubliceerde eerstelijnsresultaten waarbij met nivolumab plus ipilimumab een superieure progressievrije overleving werd aangetoond ten opzichte van chemotherapie, wijst dit volgens prof. dr. Thierry André (Sorbonne universiteit, Parijs) en zijn onderzoeksteam erop dat nivolumab plus ipilimumab een mogelijke nieuwe zorgstandaard is voor deze onderzochte patiëntengroep kan zijn.1,2
De diagnose colorectaal carcinoom (CRC) wordt in Nederland circa 14.000 keer per jaar gesteld. In ongeveer 15% van de gevallen van CRC is sprake van een deficiënte DNA-mismatchreparatie (dMMR) die resulteert in microsatellietinstabiliteit (MSI). Dit zijn hypergemuteerde tumoren met talrijke neoantigenen die een sterke immuunrespons met tumorinfiltrerende lymfocyten in de micro-omgeving van de tumor uitlokken.3-5 Fenotypische kenmerken van dMMR CRC’s zijn onder andere een rechtszijdige predominantie, de neiging tot slechte differentiatie en een betere prognose bij afwezigheid van metastasen op afstand.3,6-8 Bij gemetastaseerde dMMR CRC’s is de prognose echter slechter dan bij CRC’s met niet-deficiënte MMR.9
Immuuncheckpointremmers induceren een frequente en duurzame respons bij gemetastaseerde dMMR CRC’s. Op grond van een gerandomiseerde fase III-studie is pembrolizumab voor deze patiëntengroep de standaard eerstelijnsbehandeling.10 In een fase II-studie liet een combinatie van nivolumab en ipilimumab in dezelfde patiëntenpopulatie een hogere respons zien en een vergelijkbaar percentage van ongewenste voorvallen.11 Bij gemetastaseerde dMMR CRC’s treedt vaak primaire of secundaire resistentie op tegen immuuncheckpointremmers, en er zijn studies gaande om de resistentiemechanismen op te helderen en strategieën te ontwikkelen om dit tegen te gaan.
In de ‘open-label’ fase III-studie CheckMate 8HW werden patiënten met gemetastaseerde CRC in verschillende behandellijnen met een centraal bevestigde status van een hoog niveau van MSI (MSI-H) of dMMR in een verhouding van 2:2:1 gerandomiseerd naar nivolumab plus ipilimumab i.v. (nivolumab 240 mg, ipilimumab 1 mg/kg, elke 3 weken met in totaal vier doses; daarna nivolumab 480 mg elke 4 weken); nivolumab i.v. (240 mg elke 2 weken met in totaal zes doses, daarna 480 mg elke 4 weken), of chemotherapie met of zonder doelgerichte therapie. Patiënten waren volwassen en mochten niet eerder al immuuntherapie hebben ontvangen. De tweevoudige primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) volgens geblindeerde centrale beoordeling van (eerstelijns) nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie en PFS met nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab (in alle behandellijnen). Na de al eerder gerapporteerde resultaten van de vergelijking tussen nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie, betreft dit de rapportage van de vooraf gespecificeerde interim-analyse van progressievrije overleving nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in alle behandellijnen.
In deze interim-analyse werden na een mediane follow-upduur van 47,0 maanden de resultaten vergeleken van 354 patiënten in de behandelgroep met nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) en 353 patiënten in de behandelgroep met nivolumab (NIVO). 296/354 (84%) patiënten in de NIVO+IPI-groep en 286/353 (81%) patiënten in de NIVO-groep hadden een centraal bevestigde MSI-H- of dMMR-status. Bij behandeling met nivolumab plus ipilimumab werd een significante en klinisch verbeterde PFS vastgesteld ten opzichte van de behandeling met nivolumab (HR [95%-BI]: 0,62 [0,48-0,81]; p=0,0003). De mediane PFS werd met nivolumab plus ipilimumab niet bereikt (95%-BI: 53,8-niet bereikt) en deze was deze 39,3 maanden met nivolumab (95%-BI: 22,1-niet schatbaar). Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen van enige graad traden op bij 285/352 (81%) patiënten de NIVO+IPI-groep en bij 249/351 (71%) patiënten in de NIVO-groep. Behandelinggerelateerde ongewenste voorvallen van graad 3 of 4 traden op bij respectievelijk 78 (22%) en 50 (14%) patiënten. Er waren drie behandelingsgerelateerde overlijdensgevallen, waarvan één geval van myocarditis en één geval van pneumonitis in de NIVO+IPI-groep en één geval van pneumonitis in de NIVO-groep.
Op basis van deze bevindingen concluderen de auteurs dat in alle behandellijnen bij behandeling met nivolumab en ipilimumab een superieure PFS kan worden behaald ten opzichte van behandeling met nivolumab bij patiënten met MSI-H of dMMR gemetastaseerde CRC.
Referenties
Naar boven
