Dit artikel is onderdeel van de Editor’s Pick van dr. Koen van der Mijn, bestaande uit een selectie van impactvolle studies die onlangs gepubliceerd zijn in de belangrijkste internationale wetenschapstijdschriften, gefocust op oncologie.
Bekijk hier de gehele selectie.
Het transmembraaneiwit ‘prostate-specific membrane antigen’ (PSMA) is aanwezig op het celoppervlak van de meeste prostaatkankercellen. De expressie van dit eiwit wordt gereguleerd door de activatie van de androgeenreceptor. PSMA kan in beeld gebracht worden door middel van een PET-scan en wordt gebruikt als therapeutisch target.1 Hoewel nieuwe behandelingen gericht op PSMA een grote vooruitgang zijn, reageren niet alle patiënten met PSMA-positieve prostaatkanker op deze therapieën. Daarnaast verliest ongeveer éénvijfde van de patiënten PSMA-expressie in de latere ziektefases. Het is daarom van belang om inzicht te krijgen in hoe PSMA-expressie gereguleerd wordt, om zo beter te kunnen voorspellen welke patiënten baat zullen hebben bij de PSMA-gerichte therapieën. Wetenschappers uit de Verenigde Staten deden onderzoek naar de regulatie van PSMA, met als doel om meer inzicht te krijgen in de regulatie van PSMA.2 De resultaten van deze studie zijn onlangs gepubliceerd in Nature Cancer.
PSMA is een belangrijke biomarker bij prostaatkanker. Daarnaast is het eiwit een therapeutisch target voor gerichte therapie. Op basis van zijn hoge sensitiviteit en specificiteit werd PSMA PET-beeldvorming goedgekeurd voor de detectie van recidiverende hormoongevoelige prostaatkanker. Onlangs is de PSMA-gerichte radioligandtherapie 177Lu-PSMA-617 goedgekeurd voor gebruik in de Europese Unie.3 177Lu-PSMA-617 is de eerste ‘theranostic’ (therapeutische- en diagnostische werking) voor de behandeling van bepaalde patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CRPC). Hoewel meer dan 90% van de hormoonnaïeve prostaatkankertumoren PSMA tot expressie brengt, is de PSMA-expressie variabeler en dynamischer in de gevorderde therapieresistente setting. Uiteindelijk ontwikkelt 15-20% van CRPC-patiënten PSMA-negatieve laesies, waardoor ze niet in aanmerking komen voor 177Lu-PSMA-617.2
PSMA wordt indirect gereguleerd door androgeenreceptor (AR)-activatie middels de binding aan een promotordomein van het PSMA-gen FOLH1. In lijn met eerdere publicaties vonden de onderzoekers een lagere tumorexpressie van PSMA bij AR-negatieve CRPC en neuro-endocrine prostaatkanker (‘neuroendocrine prostate cancer’, NEPC). Desondanks werd in sommige AR-negatieve tumoren toch PSMA aangetroffen. Dit suggereert dat PSMA ook onafhankelijk van AR gereguleerd kan worden. De transcriptiefactor HOXB13 kwam naar voren als belangrijke regulator van PSMA. De studiedata wijzen op een samenwerking is tussen AR en HOXB13 bij het reguleren van PSMA bij de meeste prostaankankers. In een subset van CRPC- en NEPC-tumoren waarbij de AR-expressie verloren gaat, kan HOXB13 mogelijk zelfstandig PSMA reguleren. De regulatie van PSMA-expressie is dus complex, waardoor patiënten niet eenvoudig verdeeld kunnen worden in subgroepen op basis van de onderliggende moleculaire biologie (bijvoorbeeld PSMA-positief/AR-positief CRPC).2
Het PSMA-eiwit wordt tot expressie gebracht door de meeste prostaatkankercellen en wordt gebruikt als diagnostisch en therapeutisch target bij patiënten met prostaatkanker. De complexe moleculaire regulatie van PSMA-expressie maakt het lastig om de uitkomsten van PSMA-gerichte therapie te voorspellen op basis van enkel de PSMA-status en AR-status. De onderzoekers concluderen dat, gewapend met de nieuwe inzichten omtrent de moleculaire regulatie van PSMA, (klinisch) vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen hoe de detectie van moleculaire subtypes van gevorderde prostaatkanker verbeterd kan worden en kan bijdragen sterker gepersonaliseerde behandelstrategieën.
Referenties
Naar boven
