Dit artikel is onderdeel van de Editor’s Pick van dr. Bert van der Vegt, bestaande uit een selectie van klinisch relevante literatuur op het gebied van borstkanker. In deze selectie ligt de nadruk op nieuw onderzoek naar hoe patiënten met mammacarcinoom beter geselecteerd kunnen worden voor de juiste therapie – nu en in de toekomst.
Bekijk hier de gehele selectie.
Sinds hun introductie zijn checkpointremmers geïntegreerd in de oncologische praktijk als een onmisbaar onderdeel van de behandeling voor vele tumortypen, waaronder tripelnegatieve borstkanker. Ondanks de duurzame respons bij sommige patiënten, leveren checkpointremmers bij een groot deel van de patiënten geen substantieel voordeel op. Het is daarom van groot belang dat patiënten nauwkeurig geselecteerd worden voordat zij deze behandeling ondergaan. De identificatie van voorspellende biomarkers voor de respons op checkpointremmers speelt een cruciale rol bij het optimaliseren van deze behandeling. In een recentelijk gepubliceerde review in The Breast beschrijven de onderzoekers de huidige biomarkers in tumorweefsel en bloed die mogelijk ingezet kunnen worden om de respons op checkpointremmers bij borstkanker te voorspellen.1
Blokkade van PD-1 of PD-L1 met behulp van checkpointremmers wordt al toegepast bij vroege en gevorderde tripelnegatieve borstkanker (‘triple-negative breast cancer’, TNBC). Daarnaast worden er studies uitgevoerd naar deze strategie bij andere subtypen van borstkanker.2 In Nederland zijn zowel atezolizumab (anti-PD-L1) als pembrolizumab (anti-PD-1) in combinatie met chemotherapie goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met PD-L1-positieve, gevorderde TNBC.3,4 Het is echter ook duidelijk geworden dat een substantieel deel van de PD-L1-positieve tumoren niet reageert op deze therapieën. Dit wijst op een complex onderliggend biologisch mechanisme waarbij aanvullende immunosuppressieve signaalroutes het effect van de behandeling tenietdoen. In een uitgebreide review beschrijven Licata en collega’s de beschikbare data over biomarkers in tumorweefsel en bloed, waarmee mogelijk de respons op checkpointremmers bij borstkanker voorspeld kan worden.
PD-L1-status
PD-L1-expressie kan in tumorweefsel beoordeeld worden met behulp van immunohistochemische assays. PD-L1 is de meest bestudeerde en toegepaste biomarker om patiënten te selecteren voor behandelingmet checkpointremmers gericht tegen PD-1 of PD-L1. De auteurs concluderen dat PD-L1 op zichzelf geen goede voorspelling geeft van de respons op de behandeling. Voor een meer omvattend beeld van interacties tussen de tumor en het immuunsysteem moet ook naar andere biomarkers gekeken worden dan alleen de PD-L1-status.
Tumor-infiltrerende lymfocyten
Tumor-infiltrerende lymfocyten zijn immuuncellen die het tumorweefsel infiltreren en voorkomen in de meeste solide tumoren, waaronder borstkanker. Het monitoren van specifieke subsets van immuuncellen tijdens de behandeling met checkpointremmers kan mogelijk een gunstig licht werpen op de onderliggende biologische mechanismen die van belang zijn voor een duurzame respons.
Tumormutatielast
Somatische mutaties in tumor-DNA zijn de belangrijkste bron van tumorspecifieke neoantigenen en een doelwit van therapie. Hoewel er aanwijzingen zijn om aan te nemen dat de tumormutatielast van voorspellende waarde kan zijn voor de effectiviteit van de behandeling met checkpointremmers, is de inzet ervan als biomarker complex en is meer onderzoek nodig om de waarde voor de klinische praktijk te bepalen.
Genexpressiepatronen
Een reeds bestaande immuunrespons tegen de tumor lijkt essentieel te zijn voor de werkzaamheid van PD-1- en PD-L1-gerichte therapieën. Verschillende studies toonden aan dat genexpressiepatronen bij immuunresponsen tegen de tumor van voorspellende waarde kunnen zijn voor de respons op checkpointremmers, maar de rol hiervan bij borstkanker moet nog verder onderzocht worden.
Lactaatdehydrogenase
Lactaatdehydrogenase is een van de meest bestudeerde biomarkers in bloed bij kanker en wordt algemeen beschouwd als een voorspeller van een slechte prognose. Naast de prognostische betekenis ervan, is er toenemend bewijs dat lactaatdehydrogenase een rol speelt bij de modulatie van verschillende biologische processen, waaronder de anti-tumorrespons.
CD163
CD163 is een macrofaag-specifieke marker die in aantal of activiteit toeneemt (‘upregulatie’) door ontstekingsremmende cytokines. De oplosbare variant van CD163 (sCD163) is aanwezig in het plasma en een hoge sCD163-concentratie is in verband gebracht met een slechte overleving bij patiënten met verschillende kankersoorten. Bovendien namen de serumspiegels van sCD163 toe significant bij melanoompatiënten die reageerden op nivolumab, wat een mogelijke voorspellende rol van sCD163-dynamiek suggereert.
Circulerend tumor-DNA
Circulerend tumor-DNA kan voor verschillende doeleinden worden gebruikt bij kanker, zoals screening, prognostiek, monitoring van de behandelrespons en selectie van op specifieke mutaties gerichte therapieën. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de prognostische en voorspellende waarde van circulerend tumor-DNA bij patiënten die behandeld worden met checkpointremmers.
Circulerende T-lymfocyten
PD-L1-expressie kan ook gemeten worden in circulerende T-lymfocyten. Analyse hiervan voor aanvang en tijdens de behandeling blijkt van waarde te zijn bij het monitoren van de behandelrespons.
Eosinofiele granulocyten
Naast T-lymfocyten zijn ook andere typen immuuncellen betrokken bij de anti-tumorrespons bij behandeling met checkpointremmers, zoals eosinofiele granulocyten. Mogelijk zijn eosinofiele granulocyten in staat zijn om de anti-tumorrespons te versterken en daarmee een relevante bijdrage leveren aan de respons op immuuntherapie.
Neutrofiele granulocyten en lymfocyten
De verhouding tussen het aantal neutrofiele granulocyten en lymfocyten reflecteert de balans tussen de anti-tumorrespons en de pro-tumorigene inflammatie. Studies in verschillende tumortypes hebben aangetoond dat deze verhouding een voorspellende waarde heeft voor de prognose. De klinische relevantie van de verhouding tussen het aantal neutrofiele granulocyten en lymfocyten bij behandeling met checkpointremmers is voornamelijk onderzocht bij melanoom, longcarcinoom en niercelcarcinoom.
In de huidige klinische praktijk is de analyse van de PD-L1-status in tumorweefsel de voornaamste biomarker die gebruikt wordt om beslissingen over het al dan niet behandelen met immuuntherapie bij borstkanker te onderbouwen. Toch blijkt dat lang niet alle PD-L1-postitieve tumoren reageren op de behandeling met checkpointremmers. De onderzoekers pleiten daarom voor meer onderzoek naar geschikte biomarkers, waarmee de respons op checkpointremmers bij borstkanker beter voorspeld kan worden. Zij stellen dat de onderliggende biologische mechanismen dusdanig complex zijn dat een holistische aanpak nodig is. Daarbij moeten meerdere biomarkers tegelijkertijd worden gemeten, zodat de behandeling beter toegespitst kan worden op de individuele patiënt.
Referenties
Naar boven
