Omdat behandeling met tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) geassocieerd is met significante toxiciteit en kosten is er steeds meer interesse in het implementeren van behandelpauzes. Het doel van deze strategie is het reduceren van bijwerkingen en ziektekosten, zonder de werkzaamheid van de behandeling te verliezen. Om die reden werd de STAR-studie opgezet in 2012, nadat sunitinib de eerste TKI was die werd goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling van niercelcarcinoom in het Verenigd Koninkrijk.
Studieopzet STAR
STAR is een fase II/III, multicenter, gerandomiseerde klinische studie, die werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk. Patiënten met nieuwgediagnosticeerd heldercellig gemetastaseerd niercelcarcinoom werden gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan een strategie met behandelpauzes (‘drug-free interval strategy’, DFIS) of de conventionele continuatiestrategie (‘conventional continuation strategy’, CCS). Na 24 weken behandeling met sunitinib/pazopanib namen de patiënten uit de DFIS-groep een behandelpauze tot aan ziekteprogressie, met additionele pauzes afhankelijk van ziekterespons en voorkeuren van patiënt en behandelaar. De studie werd voortgezet totdat sprake was van intolerantie, progressie of overlijden. Voor het aantonen van non-inferioriteit moesten beide primaire eindpunten van algehele overleving (‘overall survival’, OS) en QALY’s voldoen aan het vooraf gespecificeerde verschil tussen beide strategieën van ≤7.5% voor OS en ≤10% voor QALY in de ‘intention-to-treat’ (ITT-) en per-protocol (PP-)analyse.
Resultaten
In de periode van januari 2012 tot september 2017 werden in totaal 920 patiënten gerandomiseerd (461 naar CCS en 459 naar DFIS). Mediane follow-up voor de ITT-populatie was 58 maanden en 78,6% van de gegevens over kwaliteit van leven waren beschikbaar voor analyse. Patiëntkenmerken waren over het algemeen goed in balans tussen de twee studiearmen. In beide groepen had circa 75% van de patiënten eerder een nefrectomie had ondergaan. De mediane leeftijd van de patiënten (66 jaar) en het aandeel patiënten met een ECOG-performancestatus van 1 (44,7%) vormen een aanwijzing dat met de pragmatische studieopzet de ‘real world’, zoals deze wordt gezien in het Verenigd Koninkrijk, zo goed mogelijk werd benaderd. In de DFIS-arm van de studie ging 56,3% van de patiënten door met de studie na het punt van 24 weken. In totaal ontvingen patiënten in beide studiearmen een vergelijkbaar aantal behandelcycli (mediaan 5 voor CCS en 4 voor DFIS). In de DFIS-arm was de mediane lengte van de behandelpauze 87 dagen en 42,7% van de patiënten had 2 of meer (tot maximaal 9) behandelpauzes.
Voor het vaststellen van non-inferioriteit mocht voor het behandeleffect in een Cox proportioneel hazardmodel de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval niet lager zijn dan 0,812 voor zowel de ITT als de PP-analyse. Dit was niet het geval. In de ITT-populatie was HR(95%-BI) 0,97(0,83-1,12) en voor PP was dit 0,94(0,80-1,09). Non-inferioriteit werd hiermee niet aangetoond. De analyse had echter wel een gereduceerde power, doordat de studie was afgebroken voordat het benodigde aantal events was bereikt voor een power van 80%. Non-inferioriteit voor QALY werd wel ondubbelzinnig aangetoond in zowel de ITT- (behandeleffect van -0,05) als PP-populatie (behandeleffect van 0,04). Daarnaast ging na 2 jaar de DFIS-strategie gepaard met een kostenbesparing op behandeling van £6,954 per patiënt. De tijd-tot-strategiefalen en het summatieve progressievrije interval lieten in het Cox proportionele hazardmodel opvallende verschillen zien in het voordeel van DFIS. Bij het beschouwen van ernstige bijwerkingen gerelateerd aan TKI’s had een kleiner deel van de deelnemers in de DFIS-arm een event (9,4% versus 11,7%). Ook het totaal aantal bijwerkingen was lager in de DFIS-arm in vergelijking met CCS (39% versus 61%).
Conclusie
Behandelpauzes waren acceptabel voor zowel patiënten als behandelaren. Ze hadden geen groot negatief effect op de algehele overleving of de kwaliteit van leven, maar gingen wel gepaard met flinke kostenbesparingen. Van alle patiënten in de DFIS-groep die deze strategie aanhielden na week 24 had 42,7% meerdere behandelpauzes. Verder onderzoek moet uitwijzen wat de kenmerken zijn van de patiënten die baat hebben bij een behandelpauze. Hoewel immuuntherapie inmiddels de eerstelijnsbehandeling is voor veel patiënten, blijven TKI’s voor een deel van de patiënten de beste behandeling in de eerste lijn en voor veel anderen in de tweede lijn.
Referentie
Brown JE, Royle KL, Ralph C, et al. STAR. A Randomised Multi-Stage Phase II/III Trial of Standard first-line therapy (sunitinib or pazopanib) Comparing Temporary Cessation with Allowing Continuation, in the treatment of locally advanced and/or metastatic Renal Cancer (RCC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2021; abstract LBA28.
