prof. dr. S.H. van der Burg

DIRECT-2: kortdurend vastendieet om de effectiviteit van neoadjuvante chemotherapie te verbeteren bij hormoongevoelige, HER2-negatieve borstkanker

SAMENVATTING

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen met een aanzienlijke kans op afstandsmetastasen van 15–41% binnen 10–20 jaar. Preklinisch onderzoek heeft laten zien dat kortdurend vasten en/of een zogeheten ‘fasting mimicking diet’ (FMD) rondom chemotherapie de effectiviteit van de kankerbehandeling kan vergroten en bijwerkingen kan verminderen. De DIRECT-1 fase 2-studie toonde aan dat FMD de therapeutische effectiviteit van neoadjuvante chemotherapie mogelijk kan vergroten bij HER2-negatieve borstkankerpatiënten. De DIRECT-2 fase 3-studie (BOOG 2022-01) zal gerandomiseerd onderzoeken of FMD de pathologische en/of radiologische respons op neoadjuvante chemotherapie kan verbeteren bij hormoongevoelige (HR⁺), HER2-negatief stadium II/III-mammacarcinoom. Secundaire eindpunten zijn kwaliteit van leven, cognitie, toxiciteit ≥graad 3 en het immuunmodulerende effect van FMD.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2023;20:81–4)

Lees verder

Therapeutische kankervaccins

SAMENVATTING

De ontwikkeling van therapeutische kankervaccins kent een lange weg. Een serie van klinische studies met anekdotische responsen heeft niet tot het verwachte succes geleid, waarna de aandacht voor deze vorm van immuuntherapie verslapte. Dit kwam voornamelijk omdat men in die tijd wel de stimulatie maar niet de regulatie van het afweersysteem begreep. Nu zijn therapeutische vaccins weer terug. Verbeteringen in vaccinplatformen zorgen voor een optimale presentatie van de doelwitantigenen aan het afweersysteem. Een beter begrip van de rol van CD4⁺ en CD8⁺ T-lymfocyten bij kanker maakt dat vaccins nu worden ontworpen om beide typen cellen te stimuleren. Nieuwe inzichten in de regulatie van T-celfunctie duidden het belang om kanker-specifieke antigenen in vaccins te gebruiken en leidden tot de ontdekking dat geactiveerde T-cellen moleculen op hun oppervlak vertonen, zogenoemde checkpoints, waardoor hun functie kan worden geremd. Dit had de ontwikkeling van de checkpoint-remmers als gevolg en deed vaccinontwikkelaars begrijpen dat checkpointremming ook de effectiviteit van kankervaccins kan verbeteren. Nieuwe technologische ontwikkelingen maakten het mogelijk om de afweerreactie in tumoren met veel detail in kaart te brengen, waardoor het duidelijk werd dat er vele mechanismen zijn waardoor de afweerreactie in een tumor wordt onderdrukt of waardoor een tumor kan ontsnappen aan het afweersysteem. Hierdoor is het inzichtelijker geworden onder welke omstandigheden een therapeutisch vaccin een rol kan spelen en wat nodig is om die condities te creëren. Nieuwe studies, waarin deze inzichten worden meegenomen, laten voorzichtig succes zien en leiden tot mogelijk nieuwe biomarkers voor betere patiëntselectie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2022;19:25-9)

Lees verder

Het DOMEC-onderzoek: een fase 2-onderzoek naar de effectiviteit van ‘checkpoint’- en PARP-remming bij gerecidiveerd endometriumcarcinoom

SAMENVATTING

Vergevorderd (gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd) endometriumcarcinoom heeft een slechte prognose. Voor vrouwen met afstandsmetastasen van een endometriumcarcinoom bedraagt de 5-jaarsoverleving slechts 10–20%. Eerstelijns- systemische therapie bestaat uit platinum-bevattende chemotherapie of hormoontherapie gevolgd door chemotherapie. Er is geen standaard vervolgbehandeling. Moleculaire tumoreigenschappen kunnen een aangrijpingspunt zijn voor meer gepersonaliseerde vervolgbehandeling, zoals poly-(ADP-ribose)polymerase (PARP)-remming en immuuntherapie. PARP-remmers blokkeren een eiwit dat kankercellen gebruiken om DNA te herstellen. Dit leidt voornamelijk in homologe recombinatiedeficiënte (HRD) tumoren, zoals tumoren met een BRCA-genmutatie, tot celdood. Met name bij het niet-endometrioïd endometriumcarcinoom komt HRD frequent voor en lijken PARP-remmers een aantrekkelijke behandelmogelijkheid. Immuuntherapie met ‘checkpoint’-blokkade van ‘programmed cell death protein-1’ (PD-1)/’programmed cell death ligand 1’ (PD-L1) heft de remming van de T-cel-gemedieerde immuunrespons op. In endometriumcarcinomen met een hoge mutatiefrequentie, zoals tumoren met polymerase-epsilon (POLE)- mutatie of ‘mismatch-repair’-deficiëntie, is de responskans op PD-L1-blokkade relatief hoog. Verondersteld wordt dat combinatiebehandeling met PARP-remming en ‘checkpoint’-blokkade een synergistisch antitumoreffect oplevert. Het DOMEC-onderzoek (‘Durvalumab and Olaparib in Metastatic/recurrent Endometrial Cancer’) is een Nederlands, prospectief, multicenter, fase 2-’Dutch Gynaecology Oncology Group’ (DGOG)-onderzoek naar de werkzaamheid van de PD-L1-blokker durvalumab (elke vier weken 1.500 mg intraveneus) in combinatie met PARP-remmer olaparib (tweemaal daags 300 mg tablet) bij 55 patiënten met gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd endometriumcarcinoom, inclusief carcinosarcoom uitgaande van de uterus. Primair eindpunt is progressievrije overleving; secundaire eindpunten zijn responskans, algehele overleving, toxiciteit en voorspellende biomarkers.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:334–9)

Lees verder

Auto-immuunbijwerkingen bij de behandeling van gemetastaseerd melanoom: ‘case report’ van een patiënt met milde klachten, maar ernstige bijwerkingen

SAMENVATTING

De incidentie van gemetastaseerd huidmelanoom is de laatste jaren sterk toegenomen. Er zijn veel nieuwe (immuun)therapieën voor de behandeling van deze ziekte. Auto-immuunreacties treden hierbij relatief vaak op. In dit artikel wordt een patiënt beschreven met gemetastaseerd melanoom die werd behandeld met de combinatie van anti-PD1- en anti- CTLA4-immuuntherapie. Na twee kuren voelde de patiënt zich relatief goed en had hij weinig klachten, toch bleek hij bij routinecontrole een thyreoïditis en hepatitis te hebben. Negen weken na de start van de combinatietherapie was de ziekte progressief, waarop patiënt overstapte naar doelgerichte therapie met BRAF- en MEK-remmers. Twintig weken later was de ziekte opnieuw progressief, waarna de patiënt startte met een andere immuuntherapie, namelijk adoptieve T-celtherapie. De ziekte stabiliseerde en uiteindelijk trad zelfs een complete respons op. Hoewel de eerdere auto-immuunbijwerkingen onder controle bleven, ontwikkelde de patiënt binnen enkele weken een indrukwekkend vitiligobeeld. Aan de hand van deze casus wordt geïllustreerd dat een objectieve respons kan worden bereikt door middel van adoptieve T-celtherapie na progressie van ziekte op de standaardbehandelingen. Daarnaast is strenge monitoring van patiënten met gemetastaseerd melanoom die worden behandeld met doelgerichte therapie en immuuntherapie geïndiceerd.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:238–43)

Lees verder

Fase 1/2-onderzoek naar behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten in combinatie met nivolumab bij patiënten met uitbehandeld inoperabel melanoom

SAMENVATTING

De afgelopen jaren zijn veel nieuwe behandelingen op de markt gekomen voor patiënten met gemetastaseerd melanoom. Doelgerichte therapie met BRAF/MEK-remmers werkt door de sterke remming van het gemuteerde BRAF-eiwit, dat bij ongeveer de helft van de patiënten met gemetastaseerd melanoom gemuteerd is. Deze therapie is initieel erg effectief, maar doorgaans ontstaat binnen een jaar na start van de behandeling resistentie tegen deze middelen. Patiënten kunnen ook met immuuntherapie door middel van ‘checkpoint’-remmers worden behandeld, ongeacht hun mutatiestatus. De systemische behandeling met ‘checkpoint’-remmers bestaat uit antilichamen die T-lymfocytactivatie stimuleren door co-inhibitoire signalen te blokkeren. Ipilimumab is een antilichaam tegen CTLA-4 en werkt met name op de interactie tussen T-lymfocyten en antigenpresenterende cellen (zoals dendritische cellen). Nivolumab en pembrolizumab zijn twee monoklonale antilichamen tegen PD1 en grijpen met name aan op de interactie tussen T-lymfocyten en tumorcellen. Behandeling met deze therapieën kan leiden tot langdurige responsen van zelfs jaren. Ongeveer de helft van de patiënten blijkt op termijn progressief onder behandeling met immuuntherapie en doelgerichte therapie. Behandeling in onderzoeksverband is voor deze patiënten nog de enige mogelijkheid om klinische effecten te bereiken.

In het LUMC is onlangs uit een fase 1/2-onderzoek met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) in combinatie met lage dosering interferon-alfa gebleken dat deze combinatie veilig kan worden gegeven. Uit de voorlopige resultaten blijkt dat bij patiënten die progressief waren op ‘checkpoint’-remmers en/of doelgerichte therapie stabilisatie van ziekte of zelfs een complete respons kan optreden met TIL-therapie. Door deze TIL-behandeling te combineren met anti- PD1 wordt beoogd zowel de klinische activiteit als de duur van de progressievrije overleving te verlengen bij uitbehandelde patiënten met niet-operabel stadium IIIc- of stadium IV-melanoom.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:244–7)

Lees verder