NTVO - 2020, nummer 6, september 2020
drs. J.E. Knikman , drs. M. de With , prof. dr. J.H.M. Schellens , dr. J.J. Swen , prof. dr. A.J. Gelderblom , prof. dr. R.H.J. Mathijssen , prof. dr. H.J. Guchelaar , dr. A. Cats
Ongeveer 15–30% van de patiënten die worden behandeld met fluoropyrimidines (capecitabine en 5-FU) ontwikkelt ernstige (CTCAE-graad 3–5) fluoropyrimidine- gerelateerde toxiciteit. Een risicofactor voor ernstige toxiciteit is deficiëntie van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), het enzym dat 5-FU omzet in inactieve metabolieten. DPD-deficiënties worden voornamelijk veroorzaakt door variaties in het DPYD-gen. Bij slechts ~17% van de patiënten die ernstige toxiciteit van fluoropyrimidinetherapie ervaren is deze echter te herleiden naar de vier huidige DPYD-varianten waarop tegenwoordig standaard wordt gescreend. Bovendien hebben deze vier DPYD-varianten vooral betekenis bij Kaukasiërs. De Alpe2U- en DPYD-NOWonderzoeken beogen de ernstige fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit verder te reduceren.
In het Alpe2U-onderzoek wordt onderzocht of de incidentie van ernstige toxiciteit bij wildtype patiënten kan worden verlaagd met behulp van de serum-uracilconcentratie. Retrospectief onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met een verhoogde uracilconcentratie (>16 ng/ml) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ernstige toxiciteit. In het DPYDNOW- onderzoek wordt in kaart gebracht welke DPYDvarianten geassocieerd zijn met een verlaagde DPDactiviteit en het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine gerelateerde toxiciteit bij patiënten met een niet-westerse achtergrond.
(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:243-7)
Lees verderNTVO - 2019, nummer 3, may 2019
C.A.T.C. Lunenburg MSc, L.M. Henricks , dr. A.B.P. van Kuilenburg , prof. dr. R.H.J. Mathijssen , prof. dr. J.H.M. Schellens , prof. dr. A.J. Gelderblom , prof. dr. H.J. Guchelaar , dr. J.J. Swen
Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil (5-FU) en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Dosisaanpassing op basis van DPYD-genotypering wordt in toenemende mate toegepast om ernstige toxiciteit door fluoropyrimidines te kunnen voorspellen en voorkomen, mede doordat het advies tot prospectief genotyperen van DPYD in september 2017 werd opgenomen in de richtlijn Colorectaal carcinoom medische oncologie.1 Ten gevolge van deze toename in het aantal patiënten dat wordt gegenotypeerd, worden in toenemende mate patiënten met bijzondere genotypes geïdentificeerd, bijvoorbeeld patiënten die meerdere DPYD-varianten dragen. Consequenties hiervan voor dosisaanpassing zijn onduidelijk, met name omdat het onbekend is of de varianten in hetzelfde allel voorkomen of verspreid zijn over beide allelen van het DNA. Op basis van de genotyperingsuitslag is het niet mogelijk de initiële dosisreductie nauwkeurig te bepalen. Zonder dosisreducties lopen deze patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. We beschrijven vier casus om het probleem verder toe te lichten. Ons advies voor de praktijk is te overleggen met het centrum waar de genotypering is uitgevoerd en een fenotypetest in te zetten voor deze individuele gevallen.
(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:109–14)
Lees verderNTVO - 2016, nummer 1, february 2016
C.A.T.C. Lunenburg MSc, L.M. Henricks , D. Meulendijks , dr. J.J. Swen , prof. dr. A.J. Gelderblom , dr. A. Cats , prof. dr. H.J. Guchelaar , prof. dr. J.H.M. Schellens
Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Prospectief screenen van het coderende gen (DPYD) voor het belangrijkste metabole enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) is een bewezen effectieve methode ter verbetering van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines.1 Geïdentificeerde DPD-deficiënte patiënten starten op een lagere fluoropyrimidine-dosis om zo het risico op ernstige therapiegerelateerde toxiciteit te verlagen. Ondanks dat de veiligheid, haalbaarheid en kosteneffectiviteit van prospectief screenen is bewezen, is landelijke implementatie nog niet gerealiseerd.2
De Alpe-DPD-studie heeft als doel de prospectieve screening uit te breiden naar 4 genetische polymorfismen (SNP’s) in DPYD om het aantal identificeerbare DPD-deficiënte patiënten te vergroten en prospectief genotyperen nog (kosten)effectiever te maken. Daarnaast wordt onderzocht wat de toegevoegde waarde is van 4 fenotyperingstesten van het DPD-enzym voor het prospectief identificeren van DPD-deficiënte patiënten.
(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:24–6)
Lees verderNTVO - 2014, nummer 2, march 2014
drs. R.M.J.M. van Geel , prof. dr. R. Bernards , prof. dr. E.E. Voest , dr. M.P.J.K. Lolkema , dr. A. Cats , prof. dr. S. Sleijfer , dr. F.A.L.M. Eskens , prof. dr. J.H.M. Schellens
Bij patiënten met gemetastaseerd BRAFV600-gemuteerd (BRAFm) melanoom is behandeling met een BRAF-remmer (vemurafenib of dabrafenib) doorgaans zeer actief. Patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met exact dezelfde mutatie vertonen als zij worden behandeld met een BRAF-remmer echter nauwelijks respons. Preklinisch onderzoek heeft aangetoond dat deze primaire ongevoeligheid wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van een intracellulair feedbackmechanisme waarbij signaaloverdracht via de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt geactiveerd. Gelijktijdige behandeling met een BRAF-remmer en een EGFR-remmer leidde in vitro tot een synergistisch cytotoxisch effect en in vivo tot volledige remming van de tumorgroei van humane coloncarcinoommodellen in muizen. Op basis van deze gegevens zijn fase I/II-studies gestart waarin de veiligheid en effectiviteit wordt onderzocht van een BRAF-remmer in combinatie met een EGFR-remmer.
(NED TIJDSCHR ONCOL 2014;11:69–72)
Lees verderNTVO - 2013, nummer 7, november 2013
R. de Haan , dr. B. van Triest , dr. C. Vens , prof. dr. J.H.M. Schellens , prof. dr. M. Verheij , dr. P.H.M. Elkhuizen , prof. dr. G.S. Sonke
In deze fase I-studie wordt de veiligheid en tolerantie van toevoeging van gelijktijdige olaparib aan loco-(regionale) radiotherapie bij borstkanker onderzocht. Patiënten met lokaal gevorderde borstkanker, waaronder inflammatoire borstkanker, hebben een hoge kans op een locoregionaal recidief, ondanks uitgebreide behandeling inclusief radiotherapie. Toevoeging van olaparib, een PARP-remmer, aan de radiotherapie kan de lokale controle verbeteren. PARP-remming zet door de bestraling geïnduceerde enkelstrengs-DNA-breuken bij replicatie van de cel om in dubbelstrengs-DNA-breuken; deze zijn dodelijk voor de cel. Preklinisch onderzoek toont inderdaad aan dat PARP-remming het effect van radiotherapie vergroot en dat dit effect afhankelijk is van celdeling, waardoor PARP-remming een tumorspecifieke radiosensitizering kan bereiken. In deze studie zal bij borstkankerpatiënten de maximaal tolereerbare dosering van olaparib tijdens loco(regionale) bestraling worden vastgesteld.
(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:293–6)
Lees verder
Naar boven
To provide the best experiences, we and our partners use technologies like cookies to store and/or access device information. Consenting to these technologies will allow us and our partners to process personal data such as browsing behavior or unique IDs on this site and show (non-) personalized ads. Not consenting or withdrawing consent, may adversely affect certain features and functions.
Click below to consent to the above or make granular choices. Your choices will be applied to this site only. You can change your settings at any time, including withdrawing your consent, by using the toggles on the Cookie Policy, or by clicking on the manage consent button at the bottom of the screen.
