prof. dr. A.J. Gelderblom

Verbeteren van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines: de Alpe2U- en DPYD-NOW-studies

SAMENVATTING

Ongeveer 15–30% van de patiënten die worden behandeld met fluoropyrimidines (capecitabine en 5-FU) ontwikkelt ernstige (CTCAE-graad 3–5) fluoropyrimidine- gerelateerde toxiciteit. Een risicofactor voor ernstige toxiciteit is deficiëntie van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), het enzym dat 5-FU omzet in inactieve metabolieten. DPD-deficiënties worden voornamelijk veroorzaakt door variaties in het DPYD-gen. Bij slechts ~17% van de patiënten die ernstige toxiciteit van fluoropyrimidinetherapie ervaren is deze echter te herleiden naar de vier huidige DPYD-varianten waarop tegenwoordig standaard wordt gescreend. Bovendien hebben deze vier DPYD-varianten vooral betekenis bij Kaukasiërs. De Alpe2U- en DPYD-NOWonderzoeken beogen de ernstige fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit verder te reduceren.

In het Alpe2U-onderzoek wordt onderzocht of de incidentie van ernstige toxiciteit bij wildtype patiënten kan worden verlaagd met behulp van de serum-uracilconcentratie. Retrospectief onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met een verhoogde uracilconcentratie (>16 ng/ml) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ernstige toxiciteit. In het DPYDNOW- onderzoek wordt in kaart gebracht welke DPYDvarianten geassocieerd zijn met een verlaagde DPDactiviteit en het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine gerelateerde toxiciteit bij patiënten met een niet-westerse achtergrond.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:243-7)

Diagnostische en therapeutische strategie voor fluoropyrimidines bij patiënten die meerdere DPYD-varianten dragen

Samenvatting

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil (5-FU) en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Dosisaanpassing op basis van DPYD-genotypering wordt in toenemende mate toegepast om ernstige toxiciteit door fluoropyrimidines te kunnen voorspellen en voorkomen, mede doordat het advies tot prospectief genotyperen van DPYD in september 2017 werd opgenomen in de richtlijn Colorectaal carcinoom medische oncologie.¹ Ten gevolge van deze toename in het aantal patiënten dat wordt gegenotypeerd, worden in toenemende mate patiënten met bijzondere genotypes geïdentificeerd, bijvoorbeeld patiënten die meerdere DPYD-varianten dragen. Consequenties hiervan voor dosisaanpassing zijn onduidelijk, met name omdat het onbekend is of de varianten in hetzelfde allel voorkomen of verspreid zijn over beide allelen van het DNA. Op basis van de genotyperingsuitslag is het niet mogelijk de initiële dosisreductie nauwkeurig te bepalen. Zonder dosisreducties lopen deze patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. We beschrijven vier casus om het probleem verder toe te lichten. Ons advies voor de praktijk is te overleggen met het centrum waar de genotypering is uitgevoerd en een fenotypetest in te zetten voor deze individuele gevallen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:109–14)

Gecombineerde behandeling met capecitabine/oxaliplatine en ALK-remmer ceritinib bij een patiënt met twee primaire kankers: een case report

Samenvatting

Dankzij de vooruitgang in de systemische behandelingsmogelijkheden bij kanker leven patiënten langer en zijn er steeds meer patiënten die ook een tweede primaire tumor ontwikkelen. Dit levert vraagstukken op voor wat betreft het combineren van therapieën gericht op beide tumoren, terwijl kennis over veiligheid en potentiële interacties noodzakelijk is, maar grotendeels ontbreekt.

Wij beschrijven een patiënt met zowel een sigmoïdcarcinoom als een ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom, die uiteindelijk werd behandeld met een combinatie van capecitabine/oxaliplatine en ceritinib. Op theoretische gronden zou men kunnen twijfelen aan de veiligheid van een dergelijke combinatie vanwege het bijwerkingenprofiel van beide behandelingen. Bij deze patiënt werd de combinatie echter niet alleen goed verdragen, deze leidde ook tot stabiele ziekte gedurende zes maanden.

Het gebrek aan gegevens over de veiligheid van onbekende combinaties van conventionele chemotherapie en doelgerichte behandelingen kunnen een reden zijn dat een potentieel effectieve behandeling niet wordt gegeven aan een patiënt. Case reports als deze kunnen de clinicus helpen bij het nemen van beslissingen ten aanzien van dergelijke combinatietherapieën.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:252–5)

Opzet en voortgang van het ‘Drug Rediscovery Protocol’ (DRUP)

Samenvatting

Door toenemend gebruik van tumor-’sequencing’ kunnen nieuwe patiëntensubgroepen worden geidentificeerd die mogelijk baat hebben bij bestaande doelgerichte medicatie. Via de DRUP krijgen deze patiënten toegang tot zulke medicatie, op basis van hun moleculair tumorprofiel en met inachtneming van het histologische tumortype, én wordt systematisch in kaart gebracht wat de effectiviteit en toxiciteit is bij inzet buiten de geregistreerde indicatie. De studie bestaat uit meerdere parallelle cohorten met per cohort een ‘Simon-like II-stage design’ voor effectiviteitsanalyse.^1,2 Sinds studiestart op 1 september 2016 zijn ruim 80 patiënten gestart met studiebehandeling in een van de 26 cohorten die tot nu toe zijn geopend, waarvan er reeds meerdere mogen uitbreiden naar stage II. De studie helpt hiermee het gebruik van bestaande medicijnen te optimaliseren en nieuwe bevindingen versneld bij de patiënt te brengen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:302–7)

Kankergerelateerde trombotische microangiopathie

Samenvatting

Wij presenteren drie patiënten met ‘cancer-related thrombotic microangiopathy’ (CA-TMA). Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door destructie van erytrocyten en activatie van de hemostase met klinische tekenen van hemolyse en trombocytenaggregatie al dan niet met eindorgaanschade. Bij CA-TMA moet een onderscheid worden gemaakt tussen therapieen ziektegerelateerde TMA, omdat dit voor de keuze van behandeling en de prognose van belang is. Bij therapiegerelateerde TMA is het staken van de verantwoordelijke medicatie van belang. Bij ziektegerelateerde TMA zijn weinig onderbouwde gegevens over de therapie en ondanks behandeling met corticosteroïden, plasmaferese en kankergerichte therapie blijft de prognose bij ziektegerelateerde CA-TMA, zeer slecht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:265–9)

Het Drug Rediscovery Protocol (DRUP): een nationaal onderzoek naar de effectiviteit van doelgerichte therapie bij behandeling van patiënten met een vergevorderde maligniteit en een bekend moleculair tumorprofiel

Samenvatting

De Drug Rediscovery Protocol (DRUP) is een nationaal, multicentrumonderzoek, opgezet namens het Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT). Patiënten met een vergevorderde of gemetastaseerde maligniteit worden op basis van histologie en moleculair tumorprofiel, buiten de geregistreerde indicaties, behandeld met commercieel verkrijgbare, doelgerichte therapie. Patiënten met progressieve ziekte na standaardlijnen therapie komen voor deelname in aanmerking. Enerzijds krijgen uitbehandelde patiënten hiermee toegang tot potentieel effectieve medicatie, anderzijds wordt zo een testplatform gecreëerd voor betere inzet van bestaande geneesmiddelen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:29–32)

De Alpe-DPD-studie: geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines door middel van -genotypering en exploratieve fenotypering

Samenvatting

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Prospectief screenen van het coderende gen (DPYD) voor het belangrijkste metabole enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) is een bewezen effectieve methode ter verbetering van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines.¹ Geïdentificeerde DPD-deficiënte patiënten starten op een lagere fluoropyrimidine-dosis om zo het risico op ernstige therapiegerelateerde toxiciteit te verlagen. Ondanks dat de veiligheid, haalbaarheid en kosteneffectiviteit van prospectief screenen is bewezen, is landelijke implementatie nog niet gerealiseerd.²

De Alpe-DPD-studie heeft als doel de prospectieve screening uit te breiden naar 4 genetische polymorfismen (SNP’s) in DPYD om het aantal identificeerbare DPD-deficiënte patiënten te vergroten en prospectief genotyperen nog (kosten)effectiever te maken. Daarnaast wordt onderzocht wat de toegevoegde waarde is van 4 fenotyperingstesten van het DPD-enzym voor het prospectief identificeren van DPD-deficiënte patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:24–6)