prof. dr. J.G.J.V. Aerts

Intraperitoneale paclitaxel voor patiënten met primair maligne peritoneaal mesothelioom, een fase I/II- dosisescalatie- en veiligheidsstudie: INTERACT MESO

SAMENVATTING

Inleiding: Maligne peritoneaal mesothelioom (MPM) is een zeldzame, agressieve maligniteit. De enige potentieel curatieve behandeling is cytoreductieve chirurgie (CRS) met hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC), resulterend in een mediane overleving van 23 maanden. Een minderheid van de patiënten (ongeveer 10%) komt in aanmerking voor deze behandeling. Door beperkte effectiviteit van systemische behandeling, ten koste van aanzienlijke morbiditeit, is er een gebrek aan geschikte palliatieve behandelmogelijkheden voor patiënten met MPM. Aangezien MPM zelden extra-abdominaal metastaseert, zouden patiënten baat kunnen hebben bij een lokale behandeling (intraperitoneaal; IP) met chemotherapie. Een hogere, effectievere dosis kan direct op de plaats van de ziekte worden toegediend. Door beperkte systemische opname zal minder toxiciteit optreden. Het doel van de INTERACT MESO-studie is het bepalen van de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van IP-paclitaxelmonotherapie bij patiënten met MPM. Secundaire eindpunten zijn de beoordeling van de veiligheid en toxiciteit, de haalbaarheid en het farmacokinetische profiel van deze behandeling. Methoden: De INTERACT MESO-studie is een prospectieve, open-label, single-center, fase I-studie met een klassiek ‘3+3’ dosisescalatiedesign. De onderzoekspopulatie bestaat uit volwassen patiënten met primair histologisch bevestigde MPM, zonder extra-abdominale ziekte, die niet in aanmerking komen voor CRS-HIPEC. Patiënten ondergaan een diagnostische laparoscopie volgens de standaard ‘workup’ voor CRS-HIPEC. Indien CRS-HIPEC niet haalbaar wordt geacht, zal een peritoneaal porta-cath (PAC)-systeem worden geplaatst. Via deze PAC zullen 8 tot 16-wekelijkse cycli IP-chemotherapie worden toegediend. Resultaten: De studie is sinds februari 2022 open voor inclusie. De eerste resultaten worden in 2026 verwacht. Conclusie: Deze studie zal belangrijke informatie verschaffen over monotherapie met IP-paclitaxel door bepaling van de MTD, veiligheid en haalbaarheid van deze behandeling. Als de MTD is bepaald, zullen fase II- en -III-onderzoeken worden uitgevoerd om de werkzaamheid van IP-paclitaxel bij patiënten met MPM die niet in aanmerking komen voor CRS-HIPEC te bepalen. Registratie: Nederlands Trial Register: NL9718. EudraCT: 2021-003637-11.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2022;19:193–7)

Nieuwe tumortype-agnostische behandeling voor patiënten met NTRK-genfusie

SAMENVATTING

De ontdekking van oncogene fusies van ‘neurotrophic tropomyosin-related kinase’ (NTRK)-genen heeft geleid tot de ontwikkeling van TRK-remmers, gericht tegen de eiwitten waarvoor deze fusiegenen coderen. NTRK-genfusies komen voor bij tal van tumortypen in een prevalentie variërend van minder dan 1% bij veelvoorkomende tumortypen tot meer dan 90% bij enkele zeldzame tumortypen. Larotrectinib is de eerste TRK-remmer met goedkeuring van de ‘European Medicines Agency’ (EMA) voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met solide tumoren die een NTRK-genfusie vertonen. Entrectinib, dat naast het TRK ook het ROS1- en ALKreceptorkinase als doelwitten heeft, is recentelijk goedgekeurd door de EMA. In dit artikel worden de biologische basis voor de toepassing van TRK-remmers bij kanker en de belangrijkste klinische karakteristieken van larotrectinib en entrectinib bij patiënten met oncogene NTRK-genfusies beschreven.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:275-80)

Adjuvante dendritische cel immuuntherapie na cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie voor patiënten met maligne peritoneaal mesothelioom: de MESOPEC-studie

Samenvatting

Inleiding: Maligne peritoneaal mesothelioom (MPM) is een zeldzame en agressieve vorm van kanker die primair in het buikvlies ontstaat. Net als bij de pleurale variant, is er bij peritoneaal mesothelioom een relatie tussen blootstelling aan asbest en het ontstaan van de ziekte. Onbehandeld is de mediane overleving minder dan 12 maanden. Patiënten die in aanmerking komen voor cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) hebben een betere prognose. Zelfs na agressieve behandeling met CRS-HIPEC is de mediane progressievrije overleving kort, slechts negen maanden. Adjuvante systemische chemotherapie heeft weinig effect op overleving, maar gaat wel gepaard met significante toxiciteit en morbiditeit. Bij pleuraal mesothelioom zijn de afgelopen jaren veelbelovende resultaten geboekt door het gebruik van dendritische-cel-immuuntherapie (DCBI). In een fase 2-studie, uitgevoerd door het Erasmus MC, werd met immuuntherapie een veelbelovende overleving gevonden. De bijwerkingen van DCBI zijn beperkt, zeker wanneer wordt vergeleken met toxiciteit van systemische chemotherapie. In de MESOPEC- studie wordt DCBI aangeboden als adjuvante therapie na CRS-HIPEC voor patiënten met peritoneaal mesothelioom. Methoden: De MESOPEC-studie is een fase 2-studie. Vier tot zes weken voorafgaand aan de operatie ondergaan patiënten leukaferese, waarbij monocyten worden geïsoleerd uit perifeer bloed. Deze monocyten worden in vitro gedifferentieerd tot dendritische cellen die vervolgens worden geladen met tumorgeassocieerde antigenen uit een allogeen tumorcellysaat. Vervolgens ondergaan patiënten CRS-HIPEC. Acht tot tien weken na de operatie ontvangen zij een drietal vaccinaties tweewekelijks en een ‘booster’-vaccinatie na drie en zes maanden. Primair eindpunt is haalbaarheid van adjuvante behandeling met DCBI na CRS-HIPEC bij patiënten met MPM. Secundaire uitkomstmaten zijn veiligheid van deze behandeling en het aantonen van een specifieke immunologische respons tegen de tumor. In totaal worden 20 patiënten geïncludeerd. Resultaten: De studie is sinds maart 2018 open voor inclusie. Eerste resultaten worden begin 2020 verwacht. Conclusie: Als blijkt dat DCBI een haalbare mogelijkheid is in de behandeling van peritoneaal mesothelioom zal verder onderzoek naar de werkzaamheid worden uitgevoerd in een klinische fase 3-studie. Registratie: Nederlands Trial Register: NTR7060. EudraCT: 2017-000897-12.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:69–73)

‘Liquid biopsy’ en therapieresistentie bij EGFR-gemuteerd longcarcinoom

Samenvatting

Deze 66-jarige patiënte, bekend met stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom met een activerende mutatie in exon 19 van de ‘epidermal growth factor receptor’ (EGFR), werd behandeld met een eerstelijns-EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI). Na één jaar behandeling was de ziekte progressief en werd in het bloed de resistentiemutatie T790M gevonden. De responskans bij behandeling met derdegeneratie-EGFR-TKI’s is even hoog bij detectie van T790M in het bloed als bij vaststelling op weefsel. De bevinding van T790M was dan ook reden om de behandeling om te zetten naar osimertinib, met een fraaie partiële respons tot gevolg. Detectie van circulerend tumor-DNA, zoals dat bij een ‘liquid biopsy’ gebeurt, wordt momenteel nog beperkt klinisch ingezet. Zoals hier beschreven, kunnen resistentiemechanismen worden aangetoond in het bloed met ook vastgestelde respons op behandeling. Dit kan weefseldiagnostiek in specifieke gevallen overbodig maken. Het toepassingsgebied van ‘liquid biopsy’ zal zich in de toekomst naar alle waarschijnlijkheid verder uitbreiden. Hiervoor is meer onderzoek nodig.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:175–9)

De BIO-GIO-studie: het effect van esomeprazol op de biologische beschikbaarheid van afatinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker

Samenvatting

Tyrosinekineaseremmers (TKI’s) zijn veelgebruikte geneesmiddelen binnen de medische oncologie. Afatinib (Giotrif®) is een TKI die wordt voorgeschreven in de eerste lijn bij EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). De orale inname van TKI’s heeft, naast het voordeel van gebruiksgemak, juist het nadeel van verminderde oplosbaarheid bij een minder zuur milieu. De oplosbaarheid van een TKI is slechter bij een hogere pH in de maag en wordt hierdoor minder goed in het bloed opgenomen. Deze lagere biologische beschikbaarheid kan nadelig zijn voor het therapeutisch effect, aangezien er een concentratie-effectrelatie bestaat voor dit medicijn. Aangezien veel oncologische patiënten een protonpompremmer (PPI) of andere maagzuurremmer gebruiken, is dit een relevant probleem in de gezondheidszorg. De BIO-GIO-studie heeft als doel te onderzoeken wat het effect is van de PPI esomeprazol op de biologische beschikbaarheid van afatinib. Naast de farmacokinetische uitkomsten worden ook de bijwerkingen geëvalueerd. De studie beslaat drie studiefasen van ieder twee weken. Fase A: afatinib zonder esomeprazol, fase B: afatinib gelijktijdig met esomeprazol, en fase C: afatinib drie uur na inname van esomeprazol. Aan het einde van iedere fase worden patiënten gedurende 24 uur opgenomen om het farmacokinetisch profiel in kaart te brengen. De BIO-GIO-studie is momenteel open voor patiënteninclusie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:325–7)

Wat is de meerwaarde van pembrolizumab boven chemotherapie in de eerste lijn bij stadium IV NSCLC?

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:197–8)

Ervaring van de expertisecentra met het ‘compassionate use’-programma van nivolumab voor het niet-kleincellig longcarcinoom

Samenvatting

Nivolumab, een PD-1 remmer (‘immuuntherapie’), is door de European Medicines Agency toegelaten tot de markt als tweedelijnsbehandeling voor gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met progressie na eerstelijnsbehandeling. Tegenover de goede klinische resultaten staat als nadeel de hoge prijs, waardoor nivolumab door minister Schippers in de ‘sluis’ is geplaatst. Gedurende deze onderhandelingen stelde Bristol-Myers Squibb (BMS) het middel beschikbaar in een ‘compassionate use’ (CU)-programma. De behandeling met nivolumab is een hype en is veelvuldig in de media geweest. Hierbij is steeds onvoldoende belicht dat de effecten slechts werden onderzocht in een geselecteerde patiëntengroep. Tevens zijn de bijwerkingen, hoewel er weinig ernstige bijwerkingen zijn, anders dan van de conventionele chemotherapie. De NVALT heeft 12 expertisecentra aangewezen om deze behandeling zorgvuldig te laten verlopen. Om inzicht te krijgen in de patiëntselectie worden nu de ervaringen met het CU-programma beschreven. Vanaf juli 2015 tot 1 februari 2016 zijn er meer dan 500 longkankerpatiënten behandeld met nivolumab in dit programma. De gegevens laten zien dat deze selectie zorgvuldig verloopt met nauwkeurig in acht nemen van de in- en exclusiecriteria. Verder is belangrijk dat een deel van de patiënten een andere mogelijk meer gepaste behandeling krijgt aangeboden, bijvoorbeeld wanneer er een activerende mutatie aanwezig is of wanneer er mogelijkheden zijn tot deelname aan een klinische studie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:24–8)