dr. F.M. de Man

UGT1A1-genotypering voorafgaand aan behandeling met irinotecan: een prospectieve veiligheids- en kostenanalyse bij UGT1A1-‘poor metaboliser’-patiënten

SAMENVATTING

Irinotecan is een veelvuldig gebruikt antikankergeneesmiddel voor de behandeling van colorectaal en pancreascarcinoom. De belangrijkste bijwerkingen van irinotecan zijn febriele neutropenie en diarree. Deze bijwerkingen treden significant vaker op bij patiënten die homozygoot drager zijn van UGT1A1*28 en UGT 1A1*93, doordat deze genvarianten tot verminderde glucuronidering en daarmee tot hogere concentraties van de actieve metaboliet SN-38 leiden. Desondanks wordt vaak in de dagelijkse praktijk nog geen genotypering van UGT1A1 verricht voorafgaand aan de behandeling met irinotecan. Het doel van deze studie was het bepalen van de veiligheid, haalbaarheid, farmacokinetiek en de kosten van prospectief genotyperen van UGT1A1 bij patiënten die behandeld gaan worden met irinotecan. In deze prospectieve, multi-center, niet-gerandomiseerde studie werden patiënten, die werden behandeld met irinotecan, vooraf gegenotypeerd voor UGT1A1*28 en UGT1A1*93. Homozygote dragers (UGT1A1-‘poor metabolisers’; PM’s) kregen een 30% irinotecan dosisreductie in cyclus 1. Daarna werd de dosering getitreerd op basis van het aantal neutrofielen en klinische tolerantie. Het primaire eindpunt was de incidentie van febriele neutropenie. UGT1A1-PM’s werden vergeleken met 1) historische controles (UGT1A1-PM’s behandeld met een 100% dosering) waarbij de gegevens zijn verkregen uit de literatuur, en met 2) UGT1A1-non-PM’s behandeld met 100% dosering in de huidige studie. In totaal zijn 350 patiënten prospectief geïncludeerd, van wie 31 (8,9%) UGT1A1-PM waren. De incidentie van febriele neutropenie bij UGT1A1-PM’s in deze groep was 6,5% in vergelijking tot 24% bij de historische UGT1A1-PM-controles behandeld met een 100% dosering (p=0,04), en was vergelijkbaar met de incidentie bij UGT1A1-non-PM’s (4,1%; p=0,63). Bij de UGT1A1-PM’s was dankzij de 30% dosisreductie de systemische blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 binnen het therapeutische venster en was gelijk aan de blootstelling in een controlecohort behandeld met de standaarddosering. De kostenanalyse liet zien dat prospectief genotyperen van UGT1A1 tot een gemiddelde kostenreductie van € 183,- per patiënt leidt. Concluderend kan worden gesteld dat UGT1A1-geno-typering voorafgaand aan een irinotecanbehandeling de mogelijkheid biedt om voor UGT1A1-PM-patiënten de dosis met 30% te verlagen, wat leidt tot een significante verlaging van de incidentie van febriele neutropenie en kostenbesparend is. Daarom zou doseren op geleide van het UGT1A1-genotype bij irinotecanbehandeling de nieuwe klinische standaard moeten worden.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2022;19:65–70)

Lees verder

De DIRINO-studie: dieetrestrictie voorafgaand aan de eerste of tweede cyclus irinotecan bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Samenvatting

Meer dan de helft van de patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom heeft momenteel niet (optimaal) baat van irinotecan als tweedelijnsbehandeling. In recente preklinische studies bij muizen hebben we laten zien dat de antitumoreffecten door irinotecan kunnen worden versterkt door te vasten voor de behandeling met irinotecan. Daarnaast kan de toxiciteit van de behandeling met irinotecan worden verminderd door te vasten. Terwijl de muizen significant beter beschermd waren tegen de bijwerkingen van irinotecanchemotherapie na 72 uur vasten, waren de concentraties van SN-38 (de actieve metaboliet van irinotecan) in zowel plasma als gezond leverweefsel significant lager en neigen de intratumorale concentraties hoger te zijn. Dit artikel beschrijft de DIRINO-studie; een tweearmige ‘cross-over’-studie waarin patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom worden gerandomiseerd tussen 5 dagen dieetrestrictie voorafgaand aan de eerste of tweede cyclus irinotecan. Primair willen we in deze studie een 25% afname van de SN-38-concentratie in gezond leverweefsel aantonen (zonder afname van de intratumorale SN-38-concentratie) 24 uur na de irinotecan-gift met voorafgaand dieetrestrictie in vergelijking met een normaal dieet. Secundaire eindpunten zijn systemische en intratumorale farmacokinetiek van irinotecan en toxiciteit.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:95–7)

Lees verder

Prevalentie van potentiële geneesmiddelinteracties bij patiënten met kanker, behandeld met orale antikankermiddelen

Samenvatting

Achtergrond: Potentiële geneesmiddelinteracties (PGI’s) komen veelvuldig voor bij kankerpatiënten, maar zijn tot op heden onvoldoende gekwantificeerd bij patiënten met orale antikankerbehandeling. In dit onderzoek wordt de prevalentie en ernst van PGI’s bij poliklinische patiënten behandeld met orale antikankermiddelen beschreven.

Methode: In 3 Nederlandse ziekenhuizen zijn via het elektronische medicatievoorschrijfsysteem alle patiënten met orale antikankermedicatie geselecteerd. PGI’s werden met behulp van elektronische en additionele handmatige screeningsmethoden geïdentificeerd. De interacties werden geclassificeerd naar mate van ernst en wetenschappelijk bewijs.

Resultaten: Bij 898 geïncludeerde patiënten werden bij 426 patiënten (46%; 95%-betrouwbaarheidsinterval 42–50%) in totaal 1.359 PGI’s gevonden. Bij 143 patiënten (16%) werd een ernstige PGI gevonden. Coumarines en opioïden waren het meest betrokken bij PGI’s. In de meerderheid van de gevallen was er sprake van een interactie met betrekking tot het centrale zenuwstelsel, maag-darmtoxiciteit of QTc-verlenging op het elektrocardiogram.

Conclusie: PGI’s komen veel voor bij kankerpatiënten met orale antikankertherapie. Artsen en apothekers moeten zich bewust zijn van deze mogelijke interacties.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2014;11:133–40)

Lees verder