prof. dr. C. Verhoef

Gelijktijdige intraperitoneale en systemische chemotherapie voor patiënten met uitgebreide peritonitis carcinomatosa van colorectale origine: het INTERACT-onderzoek

SAMENVATTING

Inleiding: Cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (CRS-HIPEC) is momenteel de standaardbehandeling voor patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine met een beperkte abdominale tumorload. Bij een ‘peritoneal cancer index’ (PCI) hoger dan 20 is CRS-HIPEC niet zinvol. Patiënten met een PCI >20 wordt palliatieve systemische chemotherapie aangeboden. Eerder onderzoek heeft laten zien dat systemische chemotherapie minder effectief is bij de behandeling van peritoneale metastasen dan bij niet-peritoneale metastasen. De toevoeging van intraperitoneale chemotherapie aan de standaard systemische behandeling liet bij patiënten met peritoneale metastasen van ovarium- en maagcarcinoom veelbelovende resultaten zien. Het doel van dit fase 1-onderzoek is het bepalen van de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van irinotecan, wanneer dat intraperitoneaal wordt toegediend, als toevoeging aan de standaardbehandeling met systemische chemotherapie. Methoden: Dit onderzoek is een klassiek fase 1-‘3+3’ dosisescalatieonderzoek dat wordt uitgevoerd in het Erasmus MC Kanker Instituut in Rotterdam en het Catharina Kanker Instituut in Eindhoven. Volwassen patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine en een PCI >20 komen in aanmerking voor deelname. Conform de standaard ‘work-up’ voor CRS-HIPEC ondergaan patiënten een electieve diagnostische laparoscopie om de uitgebreidheid van de peritoneale ziekte te scoren (PCI). Is de PCI >20, dan wordt een peritoneale toegangspoort geplaatst. Door deze poort zal intraperitoneaal irinotecan worden toegediend (volgens dosisescalatieschema) in combinatie met de huidige systemische standaardbehandeling; fluorouracil, oxaliplatine (FOLFOX) en bevacizumab.

Conclusie: Het INTERACT-onderzoek zal de MTD, veiligheid en haalbaarheid van intraperitoneale toediening van irinotecan bepalen, wanneer toegediend in combinatie met systemisch FOLFOX en bevacizumab. Dit onderzoek zal daarnaast farmacokinetische gegevens verschaffen over intraperitoneaal toegediende irinotecan. Deze gegevens zijn essentieel voor het veilig uitvoeren van toekomstige fase 2/3-onderzoeken met intraperitoneale toediening van irinotecan bij patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine, die niet in aanmerking komen voor CRS-HIPEC.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:293–7)

Adjuvante dendritische cel immuuntherapie na cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie voor patiënten met maligne peritoneaal mesothelioom: de MESOPEC-studie

Samenvatting

Inleiding: Maligne peritoneaal mesothelioom (MPM) is een zeldzame en agressieve vorm van kanker die primair in het buikvlies ontstaat. Net als bij de pleurale variant, is er bij peritoneaal mesothelioom een relatie tussen blootstelling aan asbest en het ontstaan van de ziekte. Onbehandeld is de mediane overleving minder dan 12 maanden. Patiënten die in aanmerking komen voor cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) hebben een betere prognose. Zelfs na agressieve behandeling met CRS-HIPEC is de mediane progressievrije overleving kort, slechts negen maanden. Adjuvante systemische chemotherapie heeft weinig effect op overleving, maar gaat wel gepaard met significante toxiciteit en morbiditeit. Bij pleuraal mesothelioom zijn de afgelopen jaren veelbelovende resultaten geboekt door het gebruik van dendritische-cel-immuuntherapie (DCBI). In een fase 2-studie, uitgevoerd door het Erasmus MC, werd met immuuntherapie een veelbelovende overleving gevonden. De bijwerkingen van DCBI zijn beperkt, zeker wanneer wordt vergeleken met toxiciteit van systemische chemotherapie. In de MESOPEC- studie wordt DCBI aangeboden als adjuvante therapie na CRS-HIPEC voor patiënten met peritoneaal mesothelioom. Methoden: De MESOPEC-studie is een fase 2-studie. Vier tot zes weken voorafgaand aan de operatie ondergaan patiënten leukaferese, waarbij monocyten worden geïsoleerd uit perifeer bloed. Deze monocyten worden in vitro gedifferentieerd tot dendritische cellen die vervolgens worden geladen met tumorgeassocieerde antigenen uit een allogeen tumorcellysaat. Vervolgens ondergaan patiënten CRS-HIPEC. Acht tot tien weken na de operatie ontvangen zij een drietal vaccinaties tweewekelijks en een ‘booster’-vaccinatie na drie en zes maanden. Primair eindpunt is haalbaarheid van adjuvante behandeling met DCBI na CRS-HIPEC bij patiënten met MPM. Secundaire uitkomstmaten zijn veiligheid van deze behandeling en het aantonen van een specifieke immunologische respons tegen de tumor. In totaal worden 20 patiënten geïncludeerd. Resultaten: De studie is sinds maart 2018 open voor inclusie. Eerste resultaten worden begin 2020 verwacht. Conclusie: Als blijkt dat DCBI een haalbare mogelijkheid is in de behandeling van peritoneaal mesothelioom zal verder onderzoek naar de werkzaamheid worden uitgevoerd in een klinische fase 3-studie. Registratie: Nederlands Trial Register: NTR7060. EudraCT: 2017-000897-12.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:69–73)

Neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie versus chirurgie alleen bij hoogrisicopatiënten met resectabele colorectale levermetastasen: de CHARISMA-studie

Samenvatting

Gerandomiseerde studies gericht op het toetsen van de effectiviteit van (neo)adjuvante of perioperatieve chemotherapie als aanvulling op leverchirurgie voor patiënten met colorectale levermetastasen (CRLM) hebben tot heden niet geleid tot aantoonbare overlevingswinst. Deze studies hebben mogelijk strikte inclusiecriteria gehanteerd, waardoor hoogrisicopatiënten, gekarakteriseerd door middel van de klinische risicoscore (KRS) volgens Fong et al. (Figuur 1), ondervertegenwoordigd zijn in deze studies. Mogelijk hebben juist hoogrisicopatiënten baat bij (neo)adjuvante chemotherapie. De huidige studie heeft ten doel het effect van neoadjuvante chemotherapie bij hoogrisicopatiënten met primair resectabele colorectale levermetastasen te toetsen. De hypothese van deze studie is dat de toevoeging van neoadjuvante chemotherapie aan chirurgie zal leiden tot een verbetering van de algehele overleving van hoogrisicopatiënten.

(NED TIJDSCHRIFT ONCOL 2015;12:321–6)

De ORCHESTRA-studie

Samenvatting

Lokale behandeling van metastasen is met de huidige behandelmodaliteiten zoals chirurgie, radiofrequente ablatie, transarteriële chemo-embolisatie en stereotactisch bestralen steeds vaker mogelijk. Bij geselecteerde patiënten kan lokale behandeling van oligometastasen van colorectaal carcinoom (CRC) in de lever of long leiden tot langdurige overleving. In de literatuur worden gunstige effecten beschreven van resectie of ablatie van metastasen, wat suggereert dat patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) baat kunnen hebben bij maximale tumor-‘debulking’. De studies zijn echter klein, niet-gerandomiseerd, single-centrum of retrospectief. Standaard eerstelijns palliatieve behandeling van mCRC bestaat uit systemische therapie. De waarde van lokale antitumorbehandeling bij patiënten met een naar meerdere organen gemetastaseerd colorectaal carcinoom is onbekend. De ORCHESTRA-studie is de eerste prospectieve, gerandomiseerde studie waarin wordt onderzocht of toevoeging van maximale tumor-‘debulking’ aan systemische therapie de overleving van patiënten met multi-orgaan mCRC significant verbetert.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2014;11:118–21)

Variatie in chemotherapiebeleid bij colorectale levermetastasen in Nederland

Samenvatting

Doel: Inventarisatie van het perioperatieve chemotherapiebeleid bij patiënten met colorectale levermetastasen in Nederlandse ziekenhuizen en vergelijking met aanbevelingen uit de huidige literatuur.

Opzet: Enquête-onderzoek.

Methode: Aan alle 49 leden van de Werkgroep Leverchirurgie en naar de 27 leverchirurgische centra die voldoen aan de minimum kwaliteitsnormen ziekenhuizen (Zorgverzekeraars Nederland) werd een enquête gestuurd. De enquête bevatte 23 vragen over het type behandeling, indicaties en de daarbij behorende diagnostische strategieën.

Resultaten: Vanuit 23 centra voor leverchirurgie (85% van het landelijk totaal) werd de enquête ingevuld (7 academische en 16 perifere ziekenhuizen). Neoadjuvante chemotherapie werd in 1 ziekenhuis standaard (4,3%), in 1 ziekenhuis nooit (4,3%) en in 21 ziekenhuizen op indicatie (91,3%) toegepast bij resectabele metastasen. Indicaties voor neoadjuvante chemotherapie zijn synchrone metastasen (70%), multipele metastasen (>4 metastasen) (60%), extrahepatische metastasen (50%), jonge patiënten (25%) en metachrone metastasen (25%). In 11 van de 18 ziekenhuizen (61,1%) werd neoadjuvante chemotherapie gegeven bij patiënten waarbij een in opzet curatieve radiofrequente ablatie (RFA) werd verricht. CT-abdomen werd het meest toegepast voor de follow-up van metastasen na neoadjuvante chemotherapie (61,9%). In 14 ziekenhuizen (66,7%) werd bij niet meer zichtbare metastasen op beeldvorming na neoadjuvante chemotherapie peroperatief besloten welke behandeling werd uitgevoerd. In 13 ziekenhuizen (61,9%) werd een resectie uitgevoerd en in 3 ziekenhuizen (13,6%) naast resectie ook RFA van het oorspronkelijke tumorgebied. In de overige 3 ziekenhuizen (13,6%) werd nooit blinde extra-anatomische resectie uitgevoerd.

Adjuvante chemotherapie werd in 11 ziekenhuizen (52,4%) standaard en in 8 (38,1%) op indicatie gegeven na resectie. In 6 ziekenhuizen (28,6%) werd adjuvante chemotherapie gegeven na een in opzet curatieve RFA, 9 (42,6%) gaven adjuvante therapie indien combinatie met resectie plaatsvond.

Conclusie: Er is een grote variatie tussen de Nederlandse ziekenhuizen in de chemotherapeutische behandeling van patiënten met colorectale levermetastasen. De afgelopen jaren lijkt sprake te zijn van een toename in het gebruik van perioperatieve chemotherapie, echter controverse ten aanzien van de overlevingswinst blijft bestaan. Er is behoefte aan prospectief gerandomiseerde onderzoek en een hernieuwde evidence-based richtlijn, zodat optimale multidisciplinaire behandeling aan de individuele patiënt kan worden gegeven.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:194–203)

Focale behandeling van colorectale levermetastasen en andere leverafwijkingen

Samenvatting

De behandeling van focale leverafwijkingen in het algemeen, en colorectale levermetastasen in het bijzonder, is complex en veelzijdig. Veelal bestaat de behandeling uit een combinatie van verschillende modaliteiten, zowel systemisch als focaal. Dit artikel geeft een overzicht van de focale behandelmogelijkheden van leverafwijkingen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2012;9:350–6)

CONTRA-ARTIKEL: Gerandomiseerd onderzoek leidt tot meer vragen over schildwachtklierbiopsie bij het melanoom

 
(NED TIJDSCHR ONCOL 2012;9:136–9)