prof. dr. C.L. Creutzberg

Adjuvante immuuntherapie gecombineerd met radiotherapie bij ‘mismatch repair’-deficiënt (MMRd) hoogrisicoendometriumcarcinoom: RAINBO-MMRd-GREEN-studie

SAMENVATTING

In de huidige praktijk worden de moleculaire kenmerken van endometriumcarcinoom (EC) in toenemende mate gebruikt voor het voorspellen van de prognose en adviezen voor adjuvante behandeling. Er zijn vier verschillende moleculaire groepen van EC, namelijk: tumoren met een pathogene mutatie in het exonuclease domein van DNA-polymerase-ε (POLEmut-EC), tumoren met ‘mismatch repair’-deficiëntie (MMRd-EC), tumoren met abnormale ‘mutant-type’ p53-expressie (p53abn-EC) en tumoren zonder deze specifieke moleculaire kenmerken (NSMP-EC). Studies van onze groep en anderen hebben naast de prognostische waarde ook de predictieve eigenschappen van de moleculaire groepen aangetoond, en hebben bijgedragen aan de integratie van de moleculaire classificatie in de WHO 2020-classificatie en in de laatste internationale ESGO/ESTRO/ESP-richtlijnen voor adjuvante behandeling van EC. Daarmee is de basis gelegd voor de ontwikkeling van het internationale RAINBO-programma. Het RAINBO-programma (NCT05255653) bestaat uit vier academische studies, die een nieuwe adjuvante behandelstrategie onderzoeken voor elk van de vier moleculaire groepen van EC. In de RAINBO-MMRd-GREENstudie wordt onderzocht of de toevoeging van immuun-checkpoint-remmer durvalumab aan de standaard adjuvante radiotherapie meerwaarde biedt voor de ziektevrije overleving voor vrouwen met MMRd-hoogrisico-EC. Het is een internationale fase III-studie waarbij ruim 300 vrouwen met stadium IB/II met substantiële lymfovasculaire invasie (LVSI) of stadium III-MMRd-EC worden geïncludeerd nadat ze een in opzet curatieve operatie hebben ondergaan. Het primaire eindpunt is 3-jaars- recidiefvrije overleving. Ook wordt translationeel onderzoek verricht dat gericht is op biomarkers die de respons op immuuntherapie kunnen voorspellen. Er is een sterke rationale voor adjuvante immuuntherapie bij MMRd-EC. In de PORTEC-3-studie is geen meerwaarde gevonden voor adjuvante chemotherapie naast standaardradiotherapie voor MMRd-hoogrisico-EC. MMRd-tumoren tonen een hypermutator fenotype als gevolg van microsatellietinstabiliteit en zijn geassocieerd met een verhoogde presentatie van neoantigenen, toegenomen immuuninfiltratie en expressie van onder andere PD-(L)1. De effectiviteit van adjuvante immuuntherapie bij patiënten met MMRd-EC is tot op heden niet aangetoond. MMRd-GREEN is de eerste RAINBO-studie die in Nederland van start is gegaan en is sinds juni 2022 open in Nederland.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2023;20:33–8)

De ‘Groningen International Study on Sentinel nodes in Vulvar cancer’ (GROINSS-V) III: radiochemotherapie voor patiënten met een positieve schildwachtklier

SAMENVATTING

In 2008 hebben de resultaten van de GROINSS-V-I-studie geleid tot de introductie van de schildwachtklierprocedure in de behandeling van het vroeg-stadiumvulvacarcinoom. Patiënten met een negatieve schildwachtklier ondergaan niet langer een inguinofemorale lymfadenectomie, resulterend in een aanzienlijke afname van de morbiditeit van de behandeling bij deze patiënten. GROINSS-V-II heeft aangetoond dat radiotherapie een veilig alternatief is voor patiënten met een micrometastase (metastase ≤2 mm) in de schildwachtklier, met minder behandelingsgerelateerde morbiditeit. Recentelijk is GROINSS-V-III gestart met includeren. In deze studie wordt onderzocht of radiochemotherapie een veilig alternatief is voor een inguinofemorale lymfadenectomie bij patiënten met een macrometastase (metastase >2 mm) in de schildwachtklier.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2022;19:35-7)

De behandeling van gemetastaseerd uveamelanoom: huidige en toekomstige therapeutische opties

SAMENVATTING

Het uveamelanoom is zeldzaam, maar is desondanks de meest voorkomende primaire oogtumor bij volwassenen van het Kaukasische ras. De tumor wordt, afhankelijk van de diameter en prominentie, behandeld door middel van radiotherapie of enucleatie. Afhankelijk van het tumorstadium bij diagnose ontwikkelt tussen 10–50% van de patiënten die een succesvolle primaire behandeling hebben ondergaan metastasen op afstand. Metastasering gebeurt primair naar de lever en is gerelateerd aan een infauste prognose. Tot op heden zijn er geen standaardtherapieën beschikbaar. Lokale lever-gerichte therapieën kunnen een rol spelen bij patiënten met levermetastasen. Systemische behandeling met chemotherapie is niet effectief bij gemetastaseerd uveamelanoom en zowel ‘targeted’ therapie als immuuntherapie worden nog onderzocht. De slechte prognose en het gebrek aan behandelmogelijkheden onderstrepen het belang van verder onderzoek naar (combinaties van) diverse therapieën om tot een betere behandeling te komen van patiënten met gemetastaseerde ziekte.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2021;18:161-7

Adjuvante behandeling van hoogrisico- endometriumcarcinoom: update van recente gerandomiseerde studies

SAMENVATTING

Endometriumcarcinoom (EC) wordt meestal in een vroeg stadium ontdekt door vroeg optreden van symptomen als postmenopauzaal vaginaal bloedverlies. Slechts 15–20% van de patiënten heeft een slechtere prognose door een hoger risico op afstandsmetastasen en ziektegerelateerd overlijden. Hoogrisico-EC (HREC) omvat zowel stadium I-II-tumoren met ongunstige prognostische kenmerken als meer gevorderde tumorstadia en verschillende histologische subtypen en is derhalve een heterogene groep. Er bestaat veel discussie over de adjuvante behandeling. Recentelijk zijn de resultaten van drie grote gerandomiseerde studies (PORTEC-3, GOG-249 en GOG-258) gepubliceerd. In dit overzichtsartikel worden deze drie studies samen met resultaten uit eerdere onderzoeken besproken en in perspectief geplaatst.

De PORTEC-3-studie toonde voor patiënten met HREC een significante verbetering in totale en progressievrije overleving met het toevoegen van chemotherapie aan radiotherapie (CTRT) vergeleken met radiotherapie alleen (RT). Voor stadium I-II-HREC geeft RT van het bekken een goede locoregionale controle en wordt geen klinisch relevante verbetering van de progressievrije overleving en totale overleving gezien met CTRT in zowel de PORTEC-3- als de GOG-249-studie. Voor patiënten met stadium III en/of sereus type EC geeft CTRT een significante winst in totale en progressievrije overleving. Ten opzichte van behandeling met chemotherapie alleen geeft CTRT een betere locoregionale controle bij patiënten met stadium III/IV-EC (GOG-258-studie). CTRT gaat gepaard met een hogere kans op toxiciteit en een verminderde kwaliteit van leven tijdens en na de behandeling, vooral door sensorische neuropathie. Het blijft daarom belangrijk om met elke individuele patiënt de afweging te maken. Translationeel onderzoek zal in de toekomst helpen de behandeling van HREC-patiënten meer te individualiseren waardoor onder- en overbehandeling kan worden voorkomen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:4–10)

Solitaire supraclaviculaire lymfekliermetastase bij cervixcarcinoom: kans op curatie?

SAMENVATTING

Jaarlijks krijgen meer dan 800 vrouwen in Nederland cervixcarcinoom, van wie het merendeel tussen 35 en 45 jaar is. Ongeveer 200 vrouwen overlijden elk jaar aan de ziekte. De prognose is gerelateerd aan het FIGO-stadium en daalt naarmate het stadium vordert. In geval van gemetastaseerde ziekte wordt doorgaans systemische therapie gegeven, waarbij de responskans en -duur van de verschillende chemotherapieschema’s beperkt is en systemische therapie gepaard kan gaan met bijwerkingen. Bij alleen lymfogeen op afstand gemetastaseerd cervixcarcinoom kan door middel van radiotherapie vaak langdurige lokale controle worden bereikt, en in sommige gevallen curatie, met relatief weinig bijwerkingen. Daarom dient bij patiënten met beperkt gemetastaseerde ziekte een behandeling bestaande uit alleen hooggedoseerde radiotherapie te worden overwogen, zodat chemotherapie kan worden ingezet indien uitgebreidere metastasering optreedt.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:17–24)

Het DOMEC-onderzoek: een fase 2-onderzoek naar de effectiviteit van ‘checkpoint’- en PARP-remming bij gerecidiveerd endometriumcarcinoom

SAMENVATTING

Vergevorderd (gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd) endometriumcarcinoom heeft een slechte prognose. Voor vrouwen met afstandsmetastasen van een endometriumcarcinoom bedraagt de 5-jaarsoverleving slechts 10–20%. Eerstelijns- systemische therapie bestaat uit platinum-bevattende chemotherapie of hormoontherapie gevolgd door chemotherapie. Er is geen standaard vervolgbehandeling. Moleculaire tumoreigenschappen kunnen een aangrijpingspunt zijn voor meer gepersonaliseerde vervolgbehandeling, zoals poly-(ADP-ribose)polymerase (PARP)-remming en immuuntherapie. PARP-remmers blokkeren een eiwit dat kankercellen gebruiken om DNA te herstellen. Dit leidt voornamelijk in homologe recombinatiedeficiënte (HRD) tumoren, zoals tumoren met een BRCA-genmutatie, tot celdood. Met name bij het niet-endometrioïd endometriumcarcinoom komt HRD frequent voor en lijken PARP-remmers een aantrekkelijke behandelmogelijkheid. Immuuntherapie met ‘checkpoint’-blokkade van ‘programmed cell death protein-1’ (PD-1)/’programmed cell death ligand 1’ (PD-L1) heft de remming van de T-cel-gemedieerde immuunrespons op. In endometriumcarcinomen met een hoge mutatiefrequentie, zoals tumoren met polymerase-epsilon (POLE)- mutatie of ‘mismatch-repair’-deficiëntie, is de responskans op PD-L1-blokkade relatief hoog. Verondersteld wordt dat combinatiebehandeling met PARP-remming en ‘checkpoint’-blokkade een synergistisch antitumoreffect oplevert. Het DOMEC-onderzoek (‘Durvalumab and Olaparib in Metastatic/recurrent Endometrial Cancer’) is een Nederlands, prospectief, multicenter, fase 2-’Dutch Gynaecology Oncology Group’ (DGOG)-onderzoek naar de werkzaamheid van de PD-L1-blokker durvalumab (elke vier weken 1.500 mg intraveneus) in combinatie met PARP-remmer olaparib (tweemaal daags 300 mg tablet) bij 55 patiënten met gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd endometriumcarcinoom, inclusief carcinosarcoom uitgaande van de uterus. Primair eindpunt is progressievrije overleving; secundaire eindpunten zijn responskans, algehele overleving, toxiciteit en voorspellende biomarkers.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:334–9)

De PORTEC-4a-studie: fase 3-studie naar de waarde van een geïntegreerd moleculair risicoprofiel bij indicatiestelling tot adjuvante radiotherapie bij stadium I-II endometriumcarcinoom

Samenvatting

Endometriumcarcinoom wordt doorgaans in een vroeg stadium gediagnosticeerd, waarbij uterus- en adnexextirpatie de standaardbehandeling is. In eerdere onderzoeken is aangetoond dat postoperatieve radiotherapie (RT) de kans op lokaal recidief significant vermindert, echter zonder invloed op de overleving. De meeste (75%) lokale recidieven treden op in de proximale vagina en kunnen dan alsnog effectief worden behandeld. Na de PORTEC-1-studie werd de indicatie voor RT beperkt tot patiënten met risicofactoren. De PORTEC-2-studie toonde dat vaginale brachytherapie zeer effectief is in het voorkomen van vaginaal recidief, met minder bijwerkingen en betere kwaliteit van leven dan uitwendige RT. Postoperatief behandelen van alle patiënten met risicofactoren kan worden beschouwd als overbehandeling, aangezien bij een afwachtend beleid de uiteindelijke lokale controle (inclusief recidiefbehandeling) ongeveer gelijk zou zijn aan de lokale controle na adjuvante brachytherapie. Patiënt-preferentieonderzoek heeft echter uitgewezen dat verlaging van de recidiefkans zeer belangrijk wordt gevonden, ook zonder overlevingswinst, en dat patienten de weinig belastende vaginale brachytherapie prefereren boven een afwachtend beleid. Recentelijk zijn moleculair-genetische eigenschappen van het endometriumcarcinoom bekend geworden en is een geïntegreerd klinisch-pathologisch en moleculair risicoprofiel ontwikkeld met een sterkere prognostische betekenis voor de individuele tumor. Hiermee kan de indicatiestelling tot adjuvante radiotherapie worden verbeterd en overbehandeling verminderd.

In de multicentrum PORTEC-4a-studie zullen patiënten met endometrioïd type stadium I-II endometriumcarcinoom met risicofactoren worden gerandomiseerd (1:2) tussen vaginale brachytherapie (standaardgroep) of bepaling van het geïntegreerd moleculair risicoprofiel (experimentele groep), waarbij patiënten met een gunstig profiel worden geobserveerd, patiënten met een intermediair profiel vaginale brachytherapie krijgen, en bij patiënten met een ongunstig profiel uitwendige radiotherapie van het bekkengebied wordt gegeven. De eerste 50 patiënten worden opgenomen in een pilotfase, waarbij primaire eindpunten de acceptatie van de studie en de logistiek van bepalen van het moleculaire profiel binnen twee weken zijn. Bij gunstige uitkomst van de pilotfase wordt de studie gecontinueerd tot 500 evalueerbare patiënten. Primair studie-eindpunt is vaginaal recidief; secundaire eindpunten zijn algemene en ziektevrije vijfjaarsoverleving, vaginale controle inclusief recidiefbehandeling, recidieven in het bekken en op afstand, bijwerkingen, kwaliteit van leven en zorgkosten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:66–72)