dr. A. Cats

Verbeteren van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines: de Alpe2U- en DPYD-NOW-studies

SAMENVATTING

Ongeveer 15–30% van de patiënten die worden behandeld met fluoropyrimidines (capecitabine en 5-FU) ontwikkelt ernstige (CTCAE-graad 3–5) fluoropyrimidine- gerelateerde toxiciteit. Een risicofactor voor ernstige toxiciteit is deficiëntie van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), het enzym dat 5-FU omzet in inactieve metabolieten. DPD-deficiënties worden voornamelijk veroorzaakt door variaties in het DPYD-gen. Bij slechts ~17% van de patiënten die ernstige toxiciteit van fluoropyrimidinetherapie ervaren is deze echter te herleiden naar de vier huidige DPYD-varianten waarop tegenwoordig standaard wordt gescreend. Bovendien hebben deze vier DPYD-varianten vooral betekenis bij Kaukasiërs. De Alpe2U- en DPYD-NOWonderzoeken beogen de ernstige fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit verder te reduceren.

In het Alpe2U-onderzoek wordt onderzocht of de incidentie van ernstige toxiciteit bij wildtype patiënten kan worden verlaagd met behulp van de serum-uracilconcentratie. Retrospectief onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met een verhoogde uracilconcentratie (>16 ng/ml) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ernstige toxiciteit. In het DPYDNOW- onderzoek wordt in kaart gebracht welke DPYDvarianten geassocieerd zijn met een verlaagde DPDactiviteit en het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine gerelateerde toxiciteit bij patiënten met een niet-westerse achtergrond.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:243-7)

Lees verder

De Alpe-DPD-studie: geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines door middel van -genotypering en exploratieve fenotypering

Samenvatting

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Prospectief screenen van het coderende gen (DPYD) voor het belangrijkste metabole enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) is een bewezen effectieve methode ter verbetering van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines.¹ Geïdentificeerde DPD-deficiënte patiënten starten op een lagere fluoropyrimidine-dosis om zo het risico op ernstige therapiegerelateerde toxiciteit te verlagen. Ondanks dat de veiligheid, haalbaarheid en kosteneffectiviteit van prospectief screenen is bewezen, is landelijke implementatie nog niet gerealiseerd.²

De Alpe-DPD-studie heeft als doel de prospectieve screening uit te breiden naar 4 genetische polymorfismen (SNP’s) in DPYD om het aantal identificeerbare DPD-deficiënte patiënten te vergroten en prospectief genotyperen nog (kosten)effectiever te maken. Daarnaast wordt onderzocht wat de toegevoegde waarde is van 4 fenotyperingstesten van het DPD-enzym voor het prospectief identificeren van DPD-deficiënte patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:24–6)

Lees verder

Peroperatief geplaatste voedingsjejunostomie bij maagkankerpatiënten: veilig en effectief

Samenvatting

Maagkankerpatiënten hebben een verhoogd risico op ondervoeding en gewichtsverlies, met als gevolg een verminderde kwaliteit van leven, een verhoogd risico op chirurgische complicaties en mogelijk een verminderde tolerantie voor adjuvante behandeling. Om de kans op deze nadelige gevolgen te minimaliseren wordt in het Antoni van Leeuwenhoek routinematig bij maagkankerresecties een voedingsjejunostomie ingebracht en wordt gestreefd deze gedurende de gehele adjuvante behandeling te behouden. In dit artikel wordt dit beleid geëvalueerd ten aanzien van veiligheid en effectiviteit.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2015;12:309–16)

Lees verder

Innovatieve combinatie van doelgerichte middelen voor de behandeling van gemetastaseerd BRAF-gemuteerd colorectaal carcinoom

Samenvatting

Bij patiënten met gemetastaseerd BRAF^V600-gemuteerd (BRAFm) melanoom is behandeling met een BRAF-remmer (vemurafenib of dabrafenib) doorgaans zeer actief. Patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met exact dezelfde mutatie vertonen als zij worden behandeld met een BRAF-remmer echter nauwelijks respons. Preklinisch onderzoek heeft aangetoond dat deze primaire ongevoeligheid wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van een intracellulair feedbackmechanisme waarbij signaaloverdracht via de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt geactiveerd. Gelijktijdige behandeling met een BRAF-remmer en een EGFR-remmer leidde in vitro tot een synergistisch cytotoxisch effect en in vivo tot volledige remming van de tumorgroei van humane coloncarcinoommodellen in muizen. Op basis van deze gegevens zijn fase I/II-studies gestart waarin de veiligheid en effectiviteit wordt onderzocht van een BRAF-remmer in combinatie met een EGFR-remmer.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2014;11:69–72)

Lees verder

Doelgerichte therapie bij het lokaal gevorderd en gemetastaseerd maag- en oesofaguscarcinoom

Samenvatting

Achtergrond: Het maag/oesofaguscarcinoom (EGC) is een belangrijke doodsoorzaak in Nederland. Met name patiënten die zich presenteren met gemetastaseerde ziekte hebben, ondanks behandeling met combinatiechemotherapie, een slechte prognose. Nieuwe doelgerichte therapieën zijn derhalve noodzakelijk.

Doel: In dit overzicht worden de fase III-studies besproken met doelgerichte middelen tegen de belangrijkste aangrijpingspunten bij het EGC, waaronder de epidermale groeifactorreceptoren (EGFR en HER2), vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) en c-MET (rilotumumab).

Resultaten: Trastuzumab geeft als toevoeging aan eerstelijnschemotherapie een significant betere overleving bij HER2-positieve maagtumoren. Chemotherapie in combinatie met bevacizumab laat geen voordeel zien bij ongeselecteerde patiëntengroepen. Definitieve resultaten van fase III-studies met EGFR-en mTOR-remmers worden binnenkort verwacht, maar zijn vooralsnog teleurstellend. Rilotumumab wordt onderzocht bij een geselecteerde patiëntengroep met c-MET-expressie.

Conclusie: Doelgerichte therapie voor het gemetastaseerde EGC staat aan het begin van de ontwikkeling. De vertaalslag van biologische inzichten, met betere patiëntselectie, combinatiebehandelingen en nieuwe middelen, moet leiden tot betere uitkomsten voor deze patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:152–60)

Lees verder

Resectabel maagcarcinoom: introductie en chirurgische behandeling

Samenvatting

Het maagcarcinoom is ondanks een dalende incidentie 1 van de meest voorkomende soorten kanker wereldwijd. Er zijn aanzienlijke verschillen in incidentie tussen landen, welke deels kunnen worden verklaard door verschillen in leefstijl. Omdat in de westerse wereld veel patiënten met maagkanker zich presenteren met locoregionaal vergevorderde stadia, is de prognose vaak slecht. Adequate chirurgische behandeling is een voorwaarde voor de genezing van maagkanker. Voor een locoregionaal vergevorderd stadium maagcarcinoom is een uitgebreide (D2) lymfeklierdissectie, uitgevoerd in een centrum met ervaring, de aangewezen therapie. Centralisatie en auditing zullen in de toekomst een aanzienlijke bijdrage leveren aan de kwaliteit van de chirurgische behandeling van het maagcarcinoom.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2012;9:15–24)

Lees verder

Resectabel maagcarcinoom: neoadjuvante en adjuvante behandeling

Samenvatting

Hoewel chirurgie de enige mogelijkheid voor genezing is, hebben chemotherapie en radiotherapie de laatste decennia hun plaats verworven bij de behandeling van resectabel, locoregionaal vergevorderd (vanaf stadium IB) maagcarcinoom. Tot de geaccepteerde adjuvante en neoadjuvante behandelingen behoren perioperatieve chemotherapie, postoperatieve chemoradiatie en in Azië postoperatieve chemotherapie met S-1. Niet-standaardbehandelingen zijn postoperatieve chemotherapie in de westerse wereld, intraperitoneale of intra-abdominale chemotherapie, preoperatieve radiotherapie en chemotherapie, en post- en intraoperatieve radiotherapie. Patiënten met een locoregionaal vergevorderd, resectabel maagcarcinoom zouden standaard preoperatieve chemotherapie moeten krijgen, gevolgd door postoperatieve chemotherapie of chemoradiatie. In de Nederlandse richtlijn wordt de voorkeur uitgesproken voor perioperatieve chemotherapie. Welke van de 2 modaliteiten effectiever is, is niet bekend en wordt op het moment uitgezocht in de CRITICS-studie, een prospectieve fase III-studie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2012;9:26–34)

Lees verder