Wetenschappers verbonden aan Cancer Center Amsterdam hebben een nieuw bi-specifiek antilichaam ontwikkeld dat zowel bindt aan Vγ9Vδ2 T-cellen (een type onconventionele immuuncel) als aan tumorcellen die epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tot expressie brengen. De vinding opent de deur naar mogelijk nieuwe kankerbehandelingen. Het werk is gepubliceerd in Cancer Immunology Research.
De tumor micro-omgeving (TME) is een belangrijk studieobject geworden in de zoektocht naar effectievere kankerbehandelingen. In deze zeer dynamische omgeving staan kankercellen, stromale cellen en immuuncellen tegenover elkaar in een dynamisch duel dat de afweer van het lichaam kan helpen of de groei van de kanker kan ondersteunen.
In de afgelopen jaren is er steeds meer bewijs gevonden dat onconventionele T-cellen een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de pro- of anti-tumor houding van het TME. In tegenstelling tot conventionele T-cellen, die antigenen herkennen die worden gepresenteerd door major histocompatibility complex (MHC)-moleculen, is er minder bekend over de raadselachtige onconventionele T-celtypen, die verschillende antigeenherkenningsmechanismen hebben.
Vγ9Vδ2 T-cellen zijn een uniek type onconventionele T-cel met een krachtige set vaardigheden. Ze kunnen afwijkende menselijke cellen doden via een verscheidenheid aan verschillende mechanismen, en ook de functies van andere aangeboren en adaptieve immuuncellen stimuleren en moduleren. Ze onderscheiden zich door de specifieke receptoren op hun celoppervlak: een gamma (γ) keten en een delta (δ) keten, vandaar de naam.
Daarnaast heeft onderzoek aangetoond dat onder de immuuncellen die infiltreren in tumoren, de aanwezigheid van Vγ9Vδ2 T-cellen positief geassocieerd is met een gunstige prognose.
De kankerbestrijdende capaciteiten van Vγ9Vδ2 T-cellen kunnen worden verbeterd met behulp van een krachtige en innovatieve benadering die is ontwikkeld in het Cancer Center Amsterdam, waarbij Vγ9Vδ2 T-cellen specifiek worden gekoppeld aan tumorcellen met behulp van een bispecifiek antilichaam als overbruggingsmolecuul. In een recente publicatie in Cancer Immunology Research heeft een team onder leiding van hoofdonderzoekers Hans van der Vliet en Tanja de Gruijl een nieuwe EGFR-Vδ2 bispecifieke T-cel engager (bsTCE) ontwikkeld. In wezen is dit antilichaam ontworpen om Vγ9Vδ2 T-cellen rechtstreeks naar tumorcellen te leiden die een specifiek eiwit genaamd EGFR (epidermale groeifactorreceptor) overvloedig tot expressie brengen en hun antikankerfuncties te activeren.
EGFR komt tot expressie in verschillende kankersoorten, waaronder colorectale kanker, niet-kleincellige longkanker, gastro-oesofageale kanker, pancreaskanker en hoofd-halskanker, waardoor EGFR een veelzijdig behandelingsdoelwit is.
De onderzoekers testten het vermogen van EGFR-Vδ2 bsTCE om Vγ9Vδ2 T-cellen te activeren en antitumoractiviteit op te wekken in meerdere in vitro, in vivo en ex vivo modellen. Ze ontdekten dat het bispecifieke antilichaam met succes Vγ9Vδ2 T-cellen activeerde, waardoor ze EGFR-expressieve tumorcellen gingen aanvallen. Dit leidde tot significante vermindering van tumorgroei en verbeterde overlevingskansen in xenograft muismodellen in vivo.
De EGFR-Vδ2 bsTCE’s resulteerden in activatie van CD4+ en CD8+ T-cellen en natural killer (NK) cellen zonder regulatoire T-cellen te stimuleren, die immuunreacties juist weer kunnen onderdrukken. De veiligheid werd onderzocht door verbindingen die vergelijkbaar zijn met de EGFR-Vδ2 bsTCE toe te dienen aan niet-menselijke primaten. De resultaten gaven geen veiligheidsproblemen aan binnen de specifieke criteria die werden geëvalueerd, wat suggereert dat EGFR-specifieke Vγ9Vδ2 T cel-engagers een sterke antitumorwerking kunnen combineren met een relatief laag risico op Cytokine Release Syndrome en on-target off-tumor toxiciteit.
Hoewel de Amsterdamse studie zich nog in de preklinische fase bevindt, zijn de resultaten bemoedigend en bieden ze een sterke basis voor toekomstige klinische studies waarin de werkzaamheid van EGFR-Vδ2 bsTCE daadwerkelijk kan worden onderzocht bij patiënten met EGFR-positieve kankers.
Referentie
Naar boven
