Patiënten met melanoom stadium III hebben in Nederland vanaf het stellen van de diagnose een kans van 72% om na vijf jaar nog in leven te zijn.1 Voor specifieke patiënten bestaat de optie van adjuvante therapie in aanvulling op de standaardzorg. Een van die opties is een combinatiebehandeling van BRAF-remmer dabrafenib en MEK-remmer trametinib. Recent zijn in het New England Journal of Medicine de definitieve resultaten na een follow-up van bijna 10 jaar gepubliceerd van een fase III-studie naar de toepassing van adjuvante therapie met dabrafenib en trametinib.2
Bij patiënten met gereseceerd melanoom stadium III zijn immuuncheckpointremmers en BRAF- plus MEK-remmers (dabrafenib en trametinib) beproefde opties voor adjuvante therapie. Bij deze patiënten wordt de therapiekeuze vooral bepaald door het verwachte langetermijnvoordeel en het bijwerkingenprofiel van de behandeling.3 Met immuuntherapie gericht tegen het PD-1-eiwit en een doelgerichte combinatie van dabrafenib plus trametinib zijn significante recidiefvrije overlevingsvoordelen aangetoond. De duurzaamheid hiervan op langere termijn is echter nog een belangrijke open vraag. Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van professor Georgina Long (Melanoma Institute Australia en University of Sydney) heeft onlangs de definitieve resultaten van de fase III-studie COMBI-AD naar adjuvante therapie met dabrafenib en trametinib bij BRAF-gemuteerde patiënten met gereseceerd melanoom stadium III gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.
In de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie COMBI-AD werden patiënten gerandomiseerd tussen een combinatiebehandeling van 12 maanden met dabrafenib (tweemaal daags 150 mg) plus trametinib (eenmaal daags 2 mg) (de combinatiegroep) of twee overeenkomende placebo’s. Patiënten (≥ 18 jaar oud, ECOG 0-1) kwamen in aanmerking indien zij een volledige resectie van histologisch bevestigd melanoom van stadium IIIA met lymfekliermetastasen van ten minste 1 mm, stadium IIIB of stadium IIIC hadden volgens de 7e editie van de criteria voor stadiëring van de American Joint Committee on Cancer manual (AJCC-7). Bovendien dienden patiënten een BRAF V600E– of BRAF V600K-mutatie te hebben in de primaire tumor of in lymfeklierweefsel, bevestigd door een centraal beoordelend laboratorium. Patiënten moesten binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie een voltooide lymfadenectomie hebben ondergaan zonder klinische of radiografische aanwijzingen van resterende regionale nodale ziekte.4
De primaire uitkomstmaat van de studie was recidiefvrije overleving, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot ziekterecidief of overlijden door ongeacht welke oorzaak. Secundaire uitkomstmaten waren de algehele overleving, overleving zonder metastasen op afstand, de afwezigheid van een recidief en veiligheid.
In totaal werden 870 patiënten gerandomiseerd, waarvan 438 naar de combinatiegroep en 432 naar de placebogroep. Tijdens de baseline kwamen de patiëntkenmerken tussen beide groepen goeddeels overeen. Bij een interim-analyse na 5 jaar na een mediane follow-up van 59 maanden was eerder al gerapporteerd dat 52% van de patiënten in de combinatiegroep nog in leven was zonder recidief versus 36% in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,51 [0,42- 0,61]).5 In de combinatiegroep was 65% van de patiënten nog in leven zonder metastasen versus 54% in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,55 [0,44-0,70).
In de definitieve analyse na een mediane follow-up van 8,33 jaar in de combinatiegroep en 6,87 jaar in de placebogroep kwam weliswaar een betere algehele overleving naar voren van de combinatiegroep, maar dit voordeel bleek niet statistisch significant (HR [95%-BI]: 0,80 [0,62-1,01]; p=0,06).2 Dit overlevingsvoordeel bleek consistent in alle vooraf gedefinieerde subgroepen, waaronder een groep van 792 patiënten met melanoom met een BRAF V600E-mutatie (HR [95%-BI]: 0,75 [0,58-0,96]). Ook de recidiefvrije overleving was in het voordeel van de combinatiegroep ten opzichte van de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,52 [0,43- 0,63]), evenals de overleving zonder metastasen (HR [95%-BI]: 0.56 [0,44- 0,71). Zowel in de interim-analyse na 5 jaar als in de definitieve analyse na 10 jaar zijn geen belangrijke verschillen vastgesteld ten aanzien van de incidentie of ernst van de ernstige ongewenste voorvallen.
Op grond van de gepresenteerde resultaten na een follow-up van bijna 10 jaar concludeerden de auteurs, dat adjuvante therapie met dabrafenib plus trametinib bij patiënten met gereseceerd melanoom stadium III in verband is gebracht met een betere recidiefvrije overleving en overleving zonder metastasen op afstand ten opzichte van placebo. De algehele overleving liet zien dat het risico op overlijden 20% lager was na de combinatiebehandeling ten opzichte van placebo, maar dit voordeel was niet statistisch significant. Bij melanoompatiënten met een BRAF V600E-mutatie, wijzen de resultaten op een overlijdensrisico dat 25% lager is bij de combinatiebehandeling ten opzichte van placebo.
Referenties
Naar boven
