Adavosertib bij RAS/TP53-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Adavosertib is een remmer van het WEE1-kinase. In de gerandomiseerde fase II-studie FOCUS-4C verbeterde adavosertib de progressievrije overleving vergeleken met actieve monitoring van patiënten met RAS/TP53-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Het voordeel van adavosertib was het meest uitgesproken bij patiënten met een tumor aan de linkerzijde.Middelen die zich richten op de DNA-schaderespons (‘DNA damage repair’, DDR) signaalroute, zijn succesvol toegepast als monotherapie bij tumoren met veranderingen in deze DDR-signaalroute. WEE1 is een nucleaire kinase, die een centrale rol speelt bij celdeling en genomische stabiliteit, en reguleert het G2/M- en intra-S-checkpoint. Inhibitie van WEE1 veroorzaakt een dNTP-tekort en DNA-replicatiestress, met ophopende DNA-schade en ongepland binnendringen van mitose. Adavosertib is een orale, zeer selectieve, kleine molecuulremmer van het WEE1-kinase, die momenteel wordt onderzocht bij RAS/TP53-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom (‘metastatic colorectal cancer’, mCRC). Bij RAS-TP53-gemuteerde tumoren faalt de G1/S-checkpoint en moet men vertrouwen op de intra-S- en G2/M-checkpoints; bovendien is er replicatiestress tijdens de S-fase. Daarom zal WEE1-inhibitie met adavosertib leiden tot synthetische letaliteit met falen van de checkpointcontrole en dNTP-tekort, welke de DNA-replicatiestress verder verergert.

FOCUS4

FOCUS4 is een moleculair gestratificeerd studieprogramma voor mCRC met als doel om nieuwe middelen te testen bij subgroepen op basis van door hypotheses gedreven biomarkers. Patiënten werden geregistreerd voor of tijdens eerstelijns chemotherapie en hun tumoren werden naar de studielaboratoria gestuurd voor moleculaire profilering middels NGS. De mCRC-patiënten met zowel TP53- als RAS-mutaties, welke stabiel waren of een respons vertoonden na 16 weken chemotherapie, werden geïncludeerd in FOCUS-4C en gerandomiseerd (2:1) tussen adavosertib (250 of 300 mg op dag 1-5 en 8-12 van elke 21-daagse cyclus) of actieve monitoring (AM). Bij progressie of toxiciteit werd opnieuw gestart met chemotherapie. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS).

Resultaten

Tussen juli 2017 en maart 2020 werden 247 mCRC-patiënten met zowel RAS– en TP53-mutaties geregistreerd. Van deze patiënten werden er 69 gerandomiseerd in FOCUS-4C: 25 patiënten in de AM-groep en 44 patiënten in de adavosertibgroep. De meeste patiënten kregen chemotherapie doublettherapie en iets meer dan de helft van de patiënten vertoonde een respons op de behandeling. Vanwege het lage aantal patiënten in de studiepopulatie waren er enkele kleine verschillende tussen de studiearmen, waarvoor in de analyses is gecorrigeerd.

Adavosertib was geassocieerd met een PFS-voordeel met een mediane PFS van 3,61 maanden vergeleken met 1,87 maanden met AM. Dit vertaalt zich naar een statistisch significante hazardratio van 0,35 (p=0,0022). Hiermee heeft FOCUS-4C het primaire eindpunt bereikt. Uit een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse bleek de activiteit van adavosertib significant groter (interactie p=0,043) bij patiënten met een linkszijdige tumor (HR [95%-BI]: 0,24 [0,11–0,51]) dan bij patiënten met een rechtszijdige tumor (HR [95%-BI]: 1,02 [0,41–2,56]). De algehele overleving (‘overall survival’, OS) was niet beter met adavosertib vergeleken met AM (mediaan 13,1 maanden versus 11,3 maanden; HR [95%-BI]: 0,86 [0,46-1,62]; p=0,65). Adavosertib werd goed verdragen met hoofdzakelijk graad 1/2-toxicteit. De meeste voorkomende graad 3-bijwerkingen waren diarree (14%), misselijkheid (5%) en vermoeidheid (14%), welke meer voorkwamen bij patiënten die werden behandeld met een dosis van 300 mg.

Conclusie

FOCUS-4C bereikte het primaire eindpunt en rapporteerde een verbeterde PFS met adavosertib vergeleken met actieve monitoring bij RAD/TP53-gemuteerd mCRC, na inductietherapie. Adavosertib werd goed verdragen en was het meest actief bij patiënten met een primaire tumorlocatie aan de linkerkant. De RAS/TP53-gemuteerde biomarkergroep is een aanzienlijke populatie met een matig slechte prognose. Daarom is een verdere klinische ontwikkeling van adavosertib bij mCRC gewenst.

Referentie

Seligmann JF, Fisher D, Brown L, et al. Inhibition of WEE1 is effective in TP53 and RAS mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): a randomised phase II trial (FOCUS4-C) comparing adavosertib (AZD1775) with active monitoring. Gepresenteerd tijdens ESMO 2021; abstract 382O.