Een nieuwe chimere antigeen receptor T (CAR T)-celtherapie riep klinisch belangrijke antitumorresponsen op in 63% van de jongere patiënten met recidief of refractaire, hoog-risico neuroblastoom, zo bleek uit de resultaten van een fase 1/fase 2 studie uit Italië. De bevindingen, gepubliceerd in The New England Journal of Medicine, suggereren dat het middel daarnaast een beheersbaar veiligheidsprofiel heeft dat vergelijkbaar is met andere CAR T-celtherapieën.
“Onze resultaten geven aan dat CAR T-cellen een effectieve therapeutische optie kunnen zijn, niet alleen bij patiënten met hematologische maligniteiten, maar ook bij patiënten met vaste tumoren,” zegt Franco Locatelli, MD, PhD, hoogleraar kindergeneeskunde aan de Katholieke Universiteit van het Heilig Hart en directeur van de afdeling kinderhematologie en oncologie aan het IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù in Rome.
Een team van onderzoekers uit Italië ontwikkelde een derde generatie, met genen bewerkte, autologe CAR T-celtherapie (GD2-CART01) die zich richt op GD2. Het nieuwe middel bevat twee co-stimulerende domeinen – CD28 en 4-1BB – met als doel de potentie en werkzaamheid ervan te verhogen, aldus Locatelli. “We hebben ook de sequentie toegevoegd die codeert voor een zelfmoordgen – of veiligheidsschakelaar – om het veiligheidsprofiel van de aanpak te verbeteren,” zegt hij. “Dit zelfmoordgen kan namelijk worden geactiveerd in geval van ernstige of levensbedreigende toxiciteit die niet door farmacologische therapieën onder controle kan worden gehouden.”
Locatelli en collega’s voerden een single-center fase 1/fase 2 dosis-escalatie studie uit om de veiligheid, haalbaarheid en aanbevolen fase 2 dosis van GD2-CART01 te bepalen bij patiënten in de leeftijd van 1 tot 25 jaar met recidief of refractair, hoog-risico neuroblastoom. 27 Patiënten (mediane leeftijd, 6,7 jaar; 67% man) ontvingen een eenmalige infusie van GD2-CART01 op een van drie dosisniveaus (3 × 106, 6 × 106 of 10 × 106 CAR T-cellen/kg).
De studie omvatte 12 patiënten met refractaire ziekte, 14 met recidief ziekte en één die een complete respons had na eerstelijnstherapie. De onderzoekers rapporteerden dat alle deelnemers aan de studie met succes CAR T-cellen produceerden.
De onderzoekers meldden geen dosisbeperkende toxiciteiten tijdens het fase 1-gedeelte van de studie. Zij stelden een aanbevolen dosis voor fase 2 vast van 10 × 106 CAR T-cellen/kg. Twintig patiënten (74%) ervoeren een cytokine-afgiftesyndroom, waarbij 95% van de gevallen graad 1 of graad 2 was.
Bij één patiënt trad zelfmoordactivering op door twee infusies met rimiducid, wat resulteerde in snelle eliminatie van circulerende GD2-CART01 cellen. Infusie van GD2-CART01-cellen resulteerde in klinische reacties bij 17 patiënten, voor een totaal responspercentage van 63% – negen volledige reacties en acht gedeeltelijke reacties. Patiënten die de aanbevolen fase 2-dosis GD2-CART01 kregen, hadden een 3-jaars OS van 60% en een 3-jaars EFS van 36%.
Toekomstige studies zijn nu gepland om GD2-CART01 te evalueren als eerdere therapie voor patiënten met neuroblastoom.
Referentie
Naar boven
