De KRASG12C-remmer adagrasib is in staat om KRASG12C selectief stil te leggen in zijn inactieve staat. Adagrasib vertoonde klinische activiteit bij een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel in de fase I-Ib KRYSTAL-1 studie. Ook in de fase II-studie waarbij adagrasib werd ingezet bij reeds eerder behandelde patiënten met KRASG12C-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) liet adagrasib klinische activiteit zien zonder nieuwe bijwerkingen.
KRASG12C-mutaties staan bekend als oncogeen. Ze komen voor bij ongeveer 14% van patiënten met NSCLC, met name adenocarcinomen. Adagrasib is een KRASG12C-remmer die selectief en onomkeerbaar KRASG12C in inactieve staat houdt. Het middel staat bekend om zijn gunstige farmacokinetische eigenschappen (pharmacokinetic properties, PK), zoals een lange hafwaardetijd (23 uur), dosisafhankelijke farmacokinetiek en penetratie van het centraal zenuwstelsel. In fase I/Ib setting vertoonde adagrasib een objectieve respons gepaard gaande met een gunstig bijwerkingenprofiel.
KRYSTAL-1 is een multicohort fase I/II-studie ter evaluatie van adagrasib als monotherapie of in combinatiebehandelingen bij patiënten met solide tumoren die gepaard gaan met een KRASG12C-mutatie. Tijdens ASCO 2020 meldde prof. Spira vroege studieresultaten uit Cohort A, een fase II-cohort waarin adagrasib 600 mg tweemaal daags oraal werd toegediend (capsule) aan patiënten met NSCLC die eerder op platinum gebaseerde chemotherapie en anti-PD-(L)-1 therapie hadden ondergaan, hetzij gelijktijdig dan wel sequentieel. Behandelde, stabiele CNS-metastasen waren toegestaan. Studiedoelen waren onder meer het vaststellen van de werkzaamheid (objectieve respons ratio, ORR), responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS), bijwerkingenprofiel, farmacokinetische eigenschappen en exploratieve correlatieve analyses. De objectieve tumorrespons werd vastgesteld aan de hand van de RECIST versie 1.1-criteria door middel van geblindeerde onafhankelijke centrale review (BICR).
Per 15 oktober 2021 waren 116 patiënten met NSCLC en een KRASG12C-mutatie geïncludeerd, met een mediane follow-up van 12,9 maanden. De mediane leeftijd was 64 en 98% van de patiënten kreeg adagrasib na een eerdere behandeling met zowel immunotherapie als chemotherapie, met een gemiddeld aantal eerdere systemische behandelingen van 2. Van de 112 evalueerbare patiënten was de ORR, vastgesteld door BICR, 43% (n=48) en het percentage ziektecontrole (DCR) was 80% (n=89). Een patiënt vertoonde een complete respons. Het ging merendeels om een krachtige respons: bij 75% van de 48 patiënten die een respons vertoonden ging het om meer dan 50% tumorreductie.
Bij de 48 patiënten met een respons was de mediane duur tot de respons intrad 1,4 maanden, en de mediane duur van de respons was 8,5 maanden (95%-BI 6.2-13.8). Ten tijde van analyse was 50% van hen (n=24) nog steeds onder behandeling en was er bij 33% van hen (n=16) nog steeds sprake van een respons. De mediane PFS was 6,5 maanden (95%-BI 4,7-8,4), met 6- en 12-maands PFS-percentages van respectievelijk 52% en 29%. De mediane OS was 12,6 maanden (95%BI 9,2-19,2) met en 6- en 12-maands OS-percentage van respectievelijk 71% en 51%. De resultaten waren consistent voor alle geanalyseerde subgroepen.
Onder de patiënten met behandelde, stabiele CNS-metastasen was de intracraniële (IC) ORR 33%, met een mediane IC DOR van 11,2 maanden. De IC DCR was 85% en de mediane IC PFS was 5,4 maanden. Bevestigde ORR percentages bij patiënten met gelijktijdig voorkomende mutaties in STK11, KEAP1, TP53 en CDKN2A waren respectievelijk 40,5%, 28,6%, 51,4% en 58,3%. Bevestigde ORR-percentages waren vergelijkbaar in de PF-L1 expressie subgroepen (46,8% voor PD-L1 < 1%, 44,4% voor PD-L1 1-49%, 41,7% voor PD-L1 ≥50%).
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen deden zich voor bij 97% van de patiënten. Bij 43% ging het daarbij om bijwerkingen van graad 3 of hoger; bij 2 patiënten betrof het een graad 5-bijwerking, te weten hartfalen en pulmonaire bloedingen. Bij 52% van de patiënten leidden de bijwerkingen tot verlaging van de dosering, en bij 61% werd de dosering tijdelijk opgeschort. Slechts bij 7% van de patiënten werd de behandeling definitief gestaakt. Meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (≥25%) waren diarree (63%), misselijkheid (62%), braken (47%), vermoeidheid (41%), verhoogde ALT/AST ratio (28% en 25%) en een verhoogd creatininegehalte in het bloed (26%).
In deze fase-II cohortstudie demonstreerde adagrisib veelbelovende klinische activiteit bij een beheersbaar risicoprofiel bij patiënten met eerder behandelde NSCLC in combinatie met een KRASG12C-mutatie. In een bevestigende fase III-studie (KRYSTAL-12) wordt de werking van adagrasib in vergelijking met docetaxel onderzocht bij eerder behandelde patiënten met KRASG12C-gemuteerde NSCLC. Tot dusver heeft adagrasib respons vertoond in 9 tumortypen, in moleculaire subsets die relevant zijn voor NSCLC en bij patiënten met NSCLC met zowel stabiele en/of behandelde als onbehandelde CNS-metastasen.
Referentie
Spira AI, et al. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; abstract 9002.
Naar boven
