Editor’s pick van dr. Esther van Meerten, internist-oncoloog, ErasmusMC
Dankzij een reeks belangrijke doorbraken op therapeutisch gebied zijn de prognoses voor mensen met diverse soorten kanker de laatste jaren aanmerkelijk verbeterd. Toch zijn er veel oncologische behandelingen die, ondanks dat ze zijn goedgekeurd door de zorgautoriteiten, betrekkelijk weinig bijdragen en de kankersterfte niet significant omlaag brengen. Aan UMCG in Groningen verrichte een team onderzoekers onder leiding van prof. Rijklof Gans een studie naar de oorzaken achter de toelating van nieuwe kankermedicijnen die weinig of niets bijdragen aan waardegedreven zorg. Onder de titel ‘An urgent call to raise the bar in oncology’ (een urgente oproep om de kankerzorg naar een hoger plan te brengen) verscheen dit onderzoek onlangs in het British Journal of Cancer.
Immuuntherapie bij melanoom, tweede generatie androgeen receptor antagonisten bij prostaatkanker, nieuwe geneesmiddelen voor multipel myeloom… Stuk voor stuk succesverhalen die bijdragen aan een langere levensverwachting bij patiënten, maar de grootste bijdrage aan het terugdringen van de kankersterfte wordt geleverd door preventie, vroege diagnostiek en verbetering van de organisatie van de kankerzorg. Het beeld bestaat dat vooral nieuwe medicijnen de motor zijn achter de verbeteringen in de kankerzorg, maar deze middelen bieden vaak slechts een beperkt voordeel terwijl de behandelkosten omhoog schieten.
In Nederland laat het kankerregister van het IKNL een mediane verbetering in overleving bij patiënten met gevorderde solide kankers zien van iets meer dan 1 maand over een periode van 10 jaar. Als waardegedreven zorg wordt gedefinieerd als het afzetten van de uitkomst van een interventie vergeleken met de kosten ervan, blijken veel nieuwe kankerbehandelingen niet erg waardevol te zijn.
De constante stroom van nieuwe medicijnen die op de markt verschijnen kunnen bovendien leiden tot onrealistische verwachtingen bij patiënten en tot onverantwoorde zorguitgaven die niet worden gerechtvaardigd door het resultaat. Zeker in een tijd waarin de COVID-pandemie een grote financiële druk op het zorgstelsel legt is dat geen wenselijke ontwikkeling, stellen de onderzoekers. Daarom zou het beter zijn om kritisch te kijken naar de waarde van de beschikbare kankerzorg en alleen hoogwaardige interventies, waarvan het effect is vastgesteld in correct opgezette en uitgevoerde klinische studies, naar de klinische praktijk te brengen.
De auteurs van het artikel zetten verschillende oorzaken waarom dergelijke laagwaardige kankerbehandelingen door instanties als de FDA en EMA goedgekeurd worden op een rij. Daarbij horen problemen rond klinische studies, bias in de rapportage, tekortkomingen bij de zorgautoriteiten zelf en de prijs van de geneesmiddelen. Het onderzoeksteam oppert daarnaast strategieën die moeten voorkomen dat dit verder gebeurt.
Goedkeuring van een behandeling, en het aanbevelen ervan, hoort te gebeuren op basis van een correct opgezette, uitgevoerde en gereproduceerde fase III gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie. Er horen duidelijke behandelvoordelen behaald te worden in de vorm van een grotere kans om de kanker te genezen, dan wel minder toxiciteit te induceren, een beter bijwerkingenprofiel te hebben, de algehele overleving (‘overall survival’, OS) te vergroten en/of de kwaliteit van leven (‘quality of life’, QOL) te verbeteren. Hoe groot die overleving zou moeten zijn hangt af van factoren als land, cultuur en leeftijd. De Wereldgezondheidsorganisatie WHO beschouwt een verbetering in OS van minstens 4 tot 6 maanden vergeleken met standaardzorg als relevant als het gaat om opname van een geneesmiddel in de lijst van essentiële medicijnen. Maar in veel fase III-studies die aan de basis liggen van goedkeuring van middelen door de medicijnautoriteiten is de verbetering in OS minder dan 3 maanden. Als voorbeeld wordt het middel erlotinib aangehaald, dat werd goedgekeurd als behandeling voor gevorderde pancreaskanker in combinatie met gemcitabine. Dat leverde een mediane verbetering in OS op van 2 weken, vergeleken met gemcitabine alleen.
Wanneer gekeken wordt naar palliatieve zorg, hoort verbetering van QOL (zoals vastgesteld op basis van patiënt gerapporteerde uitkomsten [‘patient reported outcomes’, PROs]) het voornaamste doel te zijn. Het is daarom belangrijk dat PROs op een correcte wijze verkregen worden. Er zijn specifieke richtlijnen opgenomen in de wereldwijde standaardregels voor rapportage van klinische studies die dat moeten waarborgen. Toch komt het regelmatig voor dat PROs niet of nauwelijks in een studie opgenomen zijn, of dat er niet conform de standaardregels gerapporteerd wordt.
Er zijn schema’s ontwikkeld die uitkomsten van een klinische studie vertalen in een waardebepaling over de toegevoegde waarde van een behandeling. In diverse studies is onderzocht of bij goedkeuring van oncolytica wel is vastgesteld of een middel voldoende behandelvoordeel biedt, en dat blijkt bij minder dan de helft van de middelen het geval te zijn.
Het gebeurt steeds vaker dat eindpunten van secundair belang, zoals progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS) of respons ratio (‘response rate’, RR), als primaire eindpunten worden gehanteerd in fase III klinische studies. PFS en RR zijn, op zich, echter slechte voorspellers van uiteindelijke OS of QOL. Wanneer er dus van PFS en RR als surrogaat einduitkomsten wordt uitgegaan in plaats van OS of QOL, dan kan dat ertoe leiden dat patiënten aan behandelingen onderworpen worden waarvan niet vaststaat of die leiden tot klinisch relevante uitkomsten.
Het gebeurt ook regelmatig dat oncolytica goedgekeurd worden zonder dat daar een fase III klinische studie aan vooraf is gegaan. Bij meer dan de helft van de kankergeneesmiddelen die tussen 2014 en 2019 door de FDA zijn goedgekeurd gebeurde dat bovendien zonder dat er vergelijkende studies waren gedaan met bestaande middelen die reeds op de markt waren. Verplichte fase III-studies ter bevestiging van eerdere uitkomsten worden lang niet altijd uitgevoerd. Als dat wel zo is, blijkt vaak dat er geen verbetering in OS vastgesteld kan worden.
Het is ook gebruikelijk dat een behandeling pas wordt goedgekeurd na bewezen effectiviteit in een tweede studie ter bevestiging. Toch wordt steeds vaker van deze norm afgeweken, stellen de onderzoekers vast. Van de 120 middelen die door de FDA in Amerika werden goedgekeurd tussen 2014 en 2019 was er in 117 gevallen geen sprake van een tweede bevestigende studie.
Wat ook meeweegt is het feit dat een klinische studie niet representatief is voor de doorsnee patiënten en de dagelijkse praktijk. In een studie worden doorgaans fitte, relatief jonge proefpersonen opgenomen, maar kanker is een ziekte die vaak juist ouderen treft. Ook mensen uit minderheden en van lagere welvaartsklassen worden ondervertegenwoordigd in klinische studies. Dat leidt ertoe dat behandelvoordelen die uit klinische studies naar voren komen in de praktijk minder groot zijn en dat de toxiciteit van een behandeling juist groter uitvalt. Een recente studie vergeleek de studieuitkomsten van 22 middelen die door de FDA goedgekeurd zijn voor 29 indicaties met real world data. Het bleek dat bij 28 van de 29 indicaties de overleving korter was dan de studies suggereerden, met een mediaan verschil van 6,3 maanden. In het ergste geval was de overleving zelfs 28,7 maanden korter.
De onderzoekers identificeren nog meer belangrijke factoren die een rol spelen bij het goedkeuren van nieuwe medicijnen zonder dat er voldoende gelet is op hun bijdrage aan waardegedreven zorg. Daartoe behoort een bias op gebied van publicatie, zoals het niet of vertraagd publiceren van studies met een negatieve uitkomst. Daarnaast is ook financiële belangenverstrengeling een factor: studies worden vaak bekostigd door de farmaceutische industrie en er is aangetoond dat er een associatie is tussen de financiële belangen van een hoofdauteur en de opname van een nieuw middel in de richtlijnen.
Er wordt ook vaak oneigenlijk gebruik gemaakt van een versnelde toelatingsprocedure onder het mom dat het nieuwe middel een behandeling is voor een ‘onbeantwoorde klinische vraag’. Die term hoort alleen gebruikt te worden als het om kankers gaat met maar weinig behandelopties en slechte prognoses, maar dat is lang niet altijd het geval. Bij 53 van de 186 goedkeuringsaanvragen bij de Amerikaanse FDA tussen 2008 en 2016 was er sprake van een versnelde procedure maar dat betekent niet dat in al die gevallen sprake was van een gebrek aan behandelopties. In dat kader halen de auteurs een middel aan dat versneld werd goedgekeurd de behandeling van gevorderde borstkanker, niet bepaald een indicatie waarvoor een gebrek aan behandelopties aan de orde is.
Vaak wordt in een versnelde procedure voorlopige goedkeuring toegekend, maar wel met de afspraak dat er alsnog studies verricht worden om de bewijsvoering voor de effectiviteit en veiligheid van een medicijn te bevestigen. De onderzoekers constateren dat die studies vaak vertraagd worden en, wanneer ze eenmaal uitgevoerd worden, lang niet altijd aan de eisen van correct onderzoek voldoen. Zo lijkt OS maar zelden als primair eindpunt gebruikt te worden: bij 93 versneld goedgekeurde kankermedicijnen in de VS was dit maar in 20% van de studies het geval.
Ernstige bijwerkingen komen vaak pas aan het licht dankzij real-world data. Toch leidt zo’n praktijkbevinding niet altijd tot hernieuwd onderzoek. De onderzoekers halen het middel ibrutinib aan, dat gebruikt wordt als behandeling voor mensen met chronische lymfocytische leukemie (CLL), waarbij bleek dat er meer mogelijk dosisgerelateerde sterfgevallen door hartfalen waren dan in de studies genoemd werd. Toch is door de FDA niet opgedragen dat er nieuw onderzoek moet komen met een lagere dosering.
De Groningse onderzoekers plaatsen ook kanttekeningen bij de prijzen van medicijnen. De hoge prijs van medicijnen betekent niet alleen dat bepaalde behandelingen alleen voorbehouden blijven aan mensen in rijke landen, maar kan ook betekenen dat, zelfs in die landen, patiënten langer op geneesmiddelen moeten wachten omdat er eerst prijsonderhandelingen gevoerd moeten worden. De ‘sluisprocedure’ in Nederland is daar een duidelijk voorbeeld van.
Om al de hierboven genoemde redenen tezamen stellen de Groningse onderzoekers vast dat het tijd wordt om de kankerzorg naar een hoger plan te tillen. Als eerste stap moet erkend worden dat er sprake is van een probleem. Onder meer pleiten de onderzoekers ervoor dat er meer moet worden gefocust QOL. Daarnaast zou in de zorg voor patiënten met gevorderde kanker het ‘minder is meer’ principe moeten gelden waarbij er eerder palliatieve zorg moet wordt ingezet in plaats van curatieve zorg. In de medische opleidingen moet er meer aandacht komen om patiënten op deze manier te begeleiden. Systemische antikankerbehandelingen hebben weinig of geen toegevoegde waarde voor patiënten met gevorderde kankers en zorgen enkel voor complicaties in hun laatste levensfase. Het is ook van belang om onrealistische verwachtingen bij de patiënten bij te stellen door meer inzicht te geven in real-life data in plaats van alleen de te rooskleurige data uit klinisch studies met fitte jonge proefpersonen. Het is beter om de focus te verleggen van laagwaardige levensverlengende zorg naar zorg die erop gericht is het comfort voor de patiënt te verhogen.
Daarnaast is het belangrijk dat de medische wereld en de zorgautoriteiten zich samen inzetten voor het verbeteren van de kwaliteit van klinische studies. Dat houdt in: minder gebruikmaking van surrogaat eindpunten, een-op-een vergelijkingen van nieuwe middelen met standaardzorg, werken aan minder vals-positieve resultaten en – indien mogelijk – herhaling van de studie om de uitkomsten te bevestigen.
De regulerende instanties moeten aandringen op bevestigende studies na een versnelde toelatingsprocedure, die bovendien alleen toegepast mogen worden wanneer er daadwerkelijk tegemoet gekomen wordt aan een onbeantwoorde klinische nood. En mocht de goedkeuring voor een middel ingetrokken worden, dient dat gevolgd te worden door het aanpassen van de behandelrichtlijn.
De onderzoekers concluderen dat er meer gebeurt op gezondheidsgebied dan alleen kankerzorg. Het inzetten van dure kankerbehandelingen is alleen gerechtvaardigd als deze toegevoegde waarde hebben. In Nederland kunnen, voor de prijs van 1 behandeling met pembrolizumab, 4 mensen met diabetes type 1 voorzien worden van een glucosemonitor waarmee ze bijna een jaar lang hun ziekte beter in de gaten kunnen houden. Het is belangrijk om de zorguitgaven evenwichtig te verdelen.
Door waardegedreven zorg als principe te verankeren in het goedkeuringsbeleid van geneesmiddelen moet het niveau van de toegelaten middelen omhoog gaan en tegelijk ook de prijs van de middelen worden beperkt. Ook moet er meer onderzoek komen naar de effectiviteit van lagere doseringen en kortere behandelingen als het gaat om het inzetten van dure oncolytica. Daarnaast moet het inzetten van overbodige diagnostische onderzoeken, behandelingen en procedures in de kankerzorg eveneens verminderd worden. Zeker nu de COVID-19 pandemie een grote aanslag heeft gedaan op de zorg is het meer dan ooit noodzaak dat de medische wereld zich uitsluitend richt op hoogwaardige zorginterventies op alle gebieden.
Referentie
Naar boven
