Presentatie door Solange Peters, MD, PhD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Zwitserland. Gehouden tijdens ESMO 2019 in Barcelona, 30 september 2019.
De CheckMate 227-studie is de eerste fase III-studie waarin de effectiviteit van nivolumab plus ipilimumab in de eerste lijn is vergeleken met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Vergeleken met op platinum gebaseerde chemotherapie, geeft de immuuntherapiecombinatie een klinisch relevante verbetering van algehele overleving, onafhankelijk van PD-L1-expressie met diepe en duurzame responsen en zonder nieuwe bijwerkingen. De duale immuuntherapiecombinatie is dus mogelijk een nieuwe chemotherapievrije eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom.
De CTLA4-remmer ipilimumab geeft de novo antitumor T-celresponsen en de PD-1-remmer nivolumab versterkt een bestaande T-celrespons, resulterend in a herstelde antitumor T-celfunctie. Beide middelen hebben dus verschillend werkingsmechanismen, die potentieel synergistisch werken. Dit laatste is reeds bevestigd bij de behandeling van patiënten met niercelcarcinoom en melanoom, waar de combinatie van nivolumab plus ipilimumab (NIVO + IPI) klinische activiteit liet zien. Tijdens ESMO 2019 werden vergelijkbare resultaten bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (‘non-small cell lung carcinoma’, NSCLC) getoond.
In de CheckMate 227-studie werden chemotherapie-naïeve patiënten met stadium IV of terugkerende NSCLC zonder EGFR- of bekende AKL-mutatie 1:1:1 gerandomiseerd tussen nivolumab (3 mg/kg Q2W) plus ipilimumab (1 mg/kg Q6W), nivolumab 360 mg (Q3W) (plus chemotherapie bij patiënten met <1% PD-L1-expressie) of chemotherapie alleen. De gemiddelde leeftijd van patiënten in alle subgroepen was 64 jaar en ongeveer een derde van de patiënten was vrouw. Geïncludeerde patiënten zijn niet eerder behandeld met systemische therapie en zijn niet behandeld voor CNS-metastasen. Alle patiënten hadden een ECOG-performancestatus van 0 of 1. Patiënten werden op geleide van histologie gestratificeerd en werden behandeld tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of voor 2 jaar met immuuntherapie. Het primaire eindpunt van de studie was algemene overleving (‘overall survival’, OS) voor NIVO + IPI versus chemotherapie in de subgroep van patiënten met PD-L1-expressie van ten minste 1% (in de tumorcellen). Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en OS van NIVO plus chemotherapie versus alleen chemotherapie bij patiënten met PD-L1 < 1% en OS van NIVO versus chemotherapie bij patiënten met PD-L1 ≥ 50%.
Bij patiënten met een PD-L1 ≥ 1% (deel 1a van de studie) nam de OS toe van 14,9 maanden bij patiënten behandeld met chemotherapie tot 17,1 maanden bij patiënten behandeld met NIVO + IPI (HR 0,79 [97,72% BI: 0,65-0,96]; p<0,007). Patiënten behandeld met nivolumab-monotherapie hadden een mediane OS van 15,7 maanden. Het percentage patiënten dat nog in leven was na 12 maanden, was voor de NIVO + IPI-behandelarm 63% vergeleken met 56% in de chemotherapie-arm. Na 24 maanden waren deze percentages respectievelijk 40% en 33%.
De mediane PFS door ‘blinded independent central review’ (BICR) was 5,1 maanden in de NIVO + IPI-arm vergeleken met 4,2 maanden in de chemotherapie-arm. Het objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) door BICR was 35,9% in de NIVO + IPI-arm vergeleken met 27,5% in de NIVO-arm en 30,0% met chemotherapie. De mediane duur van respons (‘duration of response’, DoR) was 23,2 maanden bij patiënten behandeld met NIVO + IPI, 15,5 maanden bij patiënten behandeld met NIVO en slechts 6,2 maanden bij patiënten behandeld met chemotherapie. Bij patiënten met PD-L1 ≥ 50% was de ORR 44,4%, 36,9% en 35,4% voor respectievelijk de NIVO + IPI-, NIVO- en chemotherapiegroepen. De mediane DoR met NIVO + IPI, NIVO en chemotherapie was respectievelijk 31,8; 17,5 en 5,8 maanden.
Bij patiënten met een PD-L1-expressie van < 1% (deel 1b van de studie) was de mediane OS met NIVO + IPI 17,2 maanden vergeleken met 15,2 maanden met NIVO + chemotherapie en 12,2 maanden in de chemotherapie-arm. Het OS-percentage na 12 maanden was 60%, 59% en 51% met respectievelijk NIVO + IPI, NIVO + chemotherapie en chemotherapie. Na 24 maanden was het overlevingsvoordeel duidelijker: 40% van de patiënten behandeld met NIVO + IPI was nog in leven vergeleken met 35% en 23% voor respectievelijk NIVO + chemotherapie en chemotherapie. In deze patiëntenpopulatie bereikte 25,1% van de patiënten behandeld met NIVO + IPI een partiële of complete respons, waargenomen middels BICR, vergeleken met 36,2% en 22,0% bij patiënten behandeld met respectievelijk NIVO + chemotherapie en alleen chemotherapie. Patiënten behandeld met NIVO + IPI hadden een DoR van 18,0 maanden. Bij patiënten behandeld met NIVO + chemotherapie en alleen chemotherapie was dit slechts 8,3 en 4,8 maanden.
Wanneer de data van deel 1a en 1b van de studie worden samengenomen, is het OS-voordeel van NIVO + IPI 3,2 maanden (HR 0,73 [95% BI: 0,64-0,84]). Het OS-percentage na 1 jaar was 62% bij patiënten behandeld met NIVO + IPI en 54% bij patiënten behandeld met chemotherapie. Na 24 maanden was 40% van de patiënten behandeld met NIVO + IPI nog in leven, vergeleken met 30% van de patiënten behandeld met chemotherapie. Er werd geen consistente correlatie gevonden tussen overlevingsuitkomsten met NIVO + IPI versus chemotherapie en de PD-L1-status. Er werden bovendien geen nieuwe bijwerkingen gerapporteerd en de meest voorkomende bijwerkingen waren diarree (17%), uitslag (17%), vermoeidheid (14%) en verminderde eetlust (13%).
Samenvattend kan gesteld worden dat CheckMate 227 de eerste fase III-studie is die effectiviteit laat zien van een gecombineerde PD-1- en CTLA4-remming bij gemetastaseerd NSCLC. De studie behaalde het primaire eindpunt door een significant overlevingsvoordeel te laten zien bij patiënten (PD-L1 ≥1%) behandeld met de immuuntherapiecombinatie in vergelijking met chemotherapie. Een klinisch relevante OS-verbetering werd gevonden onafhankelijk van PD-L1-expressie met diepe en duurzame responsen. De toevoeging van IPI aan NIVO verbeterde de uitkomsten, zowel in vergelijking met NIVO-monotherapie bij patiënten met een PD-L1 ≥ 1% als NIVO + chemotherapie in PD-L1 < 1%. Er werden geen nieuwe bijwerkingen gerapporteerd voor NIVO + lage dosis IPI. De combinatie van NIVO + IPI is daarom mogelijk een nieuw potentieel eerstelijnsbehandelmogelijkheid bij patiënten met gevorderde NSCLC.
Peters S, Ramalingam S, Paz-Ares L, et al. Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 part 1 final analysis. Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; abstract LBA4.
Naar boven
